Een verkennend, gerandomiseerd, dubbelblind, placebogecontroleerd, multicenter onderzoek om de werkzaamheid, veiligheid, verdraagbaarheid en farmacokinetiek van oraal toegediend GLPG2737 gedurende 52 weken te evalueren, gevolgd door een open-label verlengingsperiode van 52 weken bij personen met autosomaal dominante polycysteus nierziekte (ADPKD).

Autosomale dominante polycysteuze nierziekte (ADPKD) is de meest voorkomende
erfelijke nierziekte en komt naar schatting voor bij 1-5 op de 10.000 personen.
Het verloop wordt gekenmerkt door de ontwikkeling en gestage uitbreiding van
meerdere cysten verspreid over het nierparenchym. Progressief verlies van de
nierfunctie vindt over de loop van decennia plaats en leidt vaak tot
eindstadium nierziekte tijdens of na het zesde levensdecennium.
ADPKD wordt veroorzaakt door functieverliesmutatie in de PKD1- of PKD2-genen
die coderen voor respectievelijk polycystine-1 (PC-1) en polycystine-2 (PC-2).
In 75% van de gevallen van ADPKD treden de mutaties op in PKD1, bij 15% in PKD2
en voor de andere 10% is dit onbepaald.
PC-1 is een belangrijke regulator van verschillende signaalroutes en PC-2 is
een niet-selectief calciumkanaal. Mutaties in PC-1 en PC-2 lijken de
intracellulaire calciumregulatie te verstoren, wat leidt tot verlaagde
intracellulaire Ca2+-spiegels. Verlaagde intracellulaire Ca2+-spiegels zouden
bijdragen aan de verhoogde spiegels van cyclisch adenosinemonofosfaat (cAMP)
die worden waargenomen in menselijke ADPKD-nierepitheelcellen. Verhoogde
spiegels van cAMP dragen bij aan de progressie van cystogenese door stimulering
van de epitheliale celproliferatie en door stimulering van vloeistofsecretie.
Er is gerapporteerd dat cAMP-afhankelijke anionsecretie naar het cystelumen
wordt gemedieerd door de luminale
cystic-fibrosis-transmembraanconductieregulator (CFTR).

Het onderliggende mechanisme van deze regulering is niet precies bekend, hoewel
is aangetoond dat het CFTR-chloridekanaal bijdraagt aan ziekteprogressie door
te zorgen voor vloeistofsecretie naar het cystelumen, met daardoor bevordering
van de cystegroei. Gesteld wordt dat cyste- en niergroei verlies van
functionerende niermassa veroorzaakt en uiteindelijk leidt tot eindstadium
nierziekte.
GLPG2737 is een CFTR-remmer. Er is gebleken dat CFTR-remmers in vitro
cystegroei verminderen in muizen- en menselijke cellen die afkomstig zijn van
niertubuli. Er is gebleken dat CFTR-remmers in vivo cystegroei verminderen in
modellen van ADPKD, in conditioneel PKD1-knock-outmuis (KO-muis). Bij patiënten
met zowel ADPKD als cystic fibrosis (CF) met een deletie van fenylalanine op
positie 508 van de CFTR (F508del-CFTR; functioneel CFTR ontbreekt), vermindert
de nierfunctie minder snel dan bij familieleden die alleen ADPKD hebben.

Daarom wordt verwacht dat toediening van de CFTR-remmer GLPG2737 aan patiënten
met ADPKD zal leiden tot een vermindering van de cystegroei, waardoor de groei
van het niervolume wordt vertraagd, de nierfunctie minder snel afneemt en de
progressie naar eindstadium nierziekte wordt vertraagd.

Belangrijkste doelstelling
- Het karakteriseren van de werking van GLPG2737 op de groei van het totale
niervolume (TKV) in vergelijking met placebo.
- Het beoordelen van de veiligheid en verdraagbaarheid van orale doses GLPG2737
in vergelijking met placebo.

Secundaire doelstellingen:
- Het karakteriseren van de werking van GLPG2737 op de nierfunctie (geschatte
glomerulaire filtratiesnelheid; eGFR) in vergelijking met placebo.
- Het karakteriseren van de farmacokinetiek (PK) van orale doses GLPG2737 en de
belangrijkste metaboliet ervan, G1125498 (M4), met populatie-PK-analyses

Een verkennend, gerandomiseerd, dubbelblind, placebogecontroleerd, multicenter
onderzoek ter beoordeling van de werkzaamheid, veiligheid, verdraagbaarheid en
farmacokinetiek van oraal toegediend GLPG2737 gedurende 52 weken, gevolgd door
een open-label extensieperiode van 52 weken bij proefpersonen met autosomale
dominante polycysteuze nierziekte (ADPKD).

De patiënten dienen naar het onderzoeksziekenhuis te komen en bereid te zijn het onderzoeksvergelijkingsmiddel en/of placebo te krijgen volgens het toedieningsschema. Ook zullen gegevens over hun medische voorgeschiedenis en demografische gegevens worden verzameld. Ze moeten lichamelijke onderzoeken en onderzoeken van hun vitale functies ondergaan. Er zal ECG en MRI onderzoek worden gedaan. Er zal bloed en urine worden afgenomen en een patienten dagboek moet worden bijgehouden.

Het onderzoeksmiddel kan de cystegroei verminderen, waardoor de groei van het
niervolume wordt vertraagd en de nierfunctie minder snel afneemt, maar dit is
niet zeker. Op elk moment tijdens dit onderzoek kan de ziekte terugkomen of
verslechteren.
In voorgaande studies werd GLPG2737 goed verdragen door gezonde volwassenen die
een enkele dosis namen in de range van 25 mg tot 600 mg, en bij dagelijkse
doses gedurende 14 dagen in de range van 25mg tot 250mg. De meest voorkomende
bijwerkingen in voorgaande studies waren:
- droge mond, huid of keel
- ontsteking van de neus/keel
- acne
- keelpijn
- vermoeidheid
- hoofdpijn

Deelname aan het onderzoek betekent ook:
- dat de patient extra tijd kwijt is;
- extra of langere ziekenhuisbezoeken;
- extra testen;
- dat de patiënt afspraken heeft waaraan hij/zich moet houden