In deze studie willen we de fractie RAI-R DTC patiënten bepalen die in aanmerking komt voor I-131 therapie na 6 of 12 weken behandeling met lenvatinib waarbij klinisch relevante tumorbestralingsdoses [Gy] veilig kunnen worden toegediend met…
ID
Bron
Verkorte titel
Aandoening
- Endocriene neoplasmata maligne en niet-gespecificeerd
Synoniemen aandoening
Betreft onderzoek met
Ondersteuning
Onderzoeksproduct en/of interventie
Uitkomstmaten
Primaire uitkomstmaten
Fractie van RAI-R-schildklierkankerpatiënten die in aanmerking komt voor I-131
therapie na 6 of 12 weken durende behandeling met lenvatinib waarbij klinisch
relevante tumorbestralingsdoses [Gy] veilig kunnen worden toegediend met
aanvaardbare I-131 activiteiten [MBq] zoals bepaald door I-124 dosimetrie van
zowel laesies als gezonde organen.
Secundaire uitkomstmaten
• Mate van RAI opname en retentie voor en na 6- of 12-weken behandeling met
lenvatinib
• Optimale behandelingsduur met lenvatinib (6 weken of 12 weken) dat leidt tot
maximale redifferentiatie.
• Overeenkomst tussen de verwachte geabsorbeerde dosis per laesie voorspelt
door I-124 PET/CT-dosimetrie en de daadwerkelijke geabsorbeerde dosis per
laesie bepaald door intra-therapeutische I-131 SPECT/CT-dosimetrie bij
patiënten bij wie I-131-therapie is geïnduceerd.
• Metabole en biochemische tumorrespons gemeten met respectievelijk F-18 FDG
PET/CT en ongestimuleerde (TSH-onderdrukte) thyroglobuline niveaus.
• Algehele overleving, beste objectieve respons en progressie-vrije overleving.
• Incidentie en ernst van toxiciteiten volgens CTCAE 5.0.
• Kwaliteit van het leven
Een exploratief eindpunt van deze studie is het evalueren van veranderingen op
transcriptie- en translationeel niveau in gebiopteerde tumorlaesies voor en na
behandeling met lenvatinib en om te bepalen of de behandelingsrespons
gerelateerd is aan genetische profielen.
Achtergrond van het onderzoek
Behandeling met radioactief jodium-131 (I-131) is een veel ingezette therapie
bij gevorderde gedifferentieerde schildklierkanker (DTC) en biedt aanzienlijke
overlevings- en palliatieve voordelen voor de patiënt. De effectiviteit van de
behandeling is afhankelijk van het jodium-concentrerend vermogen van het
tumorweefsel om radioactief jodium (RAI) op te nemen en vast te houden, waarna
de weefselstructuur wordt beschadigd door de emissie van bètastraling. De
natriumjodide symporter (NIS) speelt een cruciale rol bij de opname van RAI.
Ongeveer twee derde van de patiënten met metastasen op afstand zullen
RAI-refractaire (RAI-R) schildklierkanker ontwikkelen, gekenmerkt door een
aangetaste expressie van NIS en een slechte respons op I-131-therapie of
patiënten die de maximaal aanbevolen cumulatieve activiteit van meer dan 22.2
GBq bereiken. De behandeling van deze patiënten is een aanzienlijke uitdaging
in de klinische praktijk en de ziekte wordt daarom geassocieerd met een
relatief slechte prognose. Momenteel zijn multi-tyrosinekinase remmers (TKI's)
lenvatinib en sorafenib aanbevolen behandelingsopties voor progressieve, lokaal
gevorderde of gemetastaseerde RAI-R DTC, maar kennen veel bijwerkingen en
hebben slechts een gering effect op de progressie-vrije overleving.
Een mogelijke nieuwe manier om progressie te remmen bij RAI-R DTC is om
hernieuwde sensitiviteit voor RAI te induceren behulp van TKI*s en vervolgens
RAI-therapie toe te passen. De directe anti-tumoractiviteit van TKI*s is
gebaseerd op de remming van angiogenese en celgroei via moleculaire routes die
ook betrokken zijn bij de regulatie van NIS. Recent onderzoek laat zien dat
TKI*s selumetinib, vemurafenib en dabrafenib het jodium-concentrerend vermogen
in RAI-R DTC kan herstellen. In deze pilotstudie zullen we het vermogen van
lenvatinib evalueren om NIS-expressie en RAI-opname te verhogen om resistentie
tegen I-131-therapie bij RAI-R-schildklierkanker te stoppen.
Doel van het onderzoek
In deze studie willen we de fractie RAI-R DTC patiënten bepalen die in
aanmerking komt voor I-131 therapie na 6 of 12 weken behandeling met lenvatinib
waarbij klinisch relevante tumorbestralingsdoses [Gy] veilig kunnen worden
toegediend met aanvaardbare I-131 activiteit [MBq] zoals bepaald door I-124
dosimetrie van zowel laesies als gezonde organen.
Onderzoeksopzet
Dit is een single-center open-label fase II-studie om te bepalen of behandeling
met lenvatinib opname van radioactief jodium kan herstellen bij RAI-R DTC
patiënten met als doel het weer te kunnen ondergaan van I-131 therapie. RAI-R
DTC patiënten die in aanmerking komen voor standaardzorg behandeling met
lenvatinib zullen in deze studie worden geïncludeerd. Voorafgaand aan de
behandeling met lenvatinib zullen patiënten I-124 dosimetrie ondergaan om
RAI-opname kwantificeren. Daarnaast ondergaan patiënten F-18 FDG PET/CT en
wordt een biopsie uitgevoerd. Een extra biopsie wordt uitgevoerd na 6 weken
behandeling met lenvatinib. De eerste helft van de beoogde onderzoekspopulatie
(cohort 1) wordt in totaal 12 weken behandeld met lenvatinib. Na 6 en 12 weken
behandeling zullen patiënten I-124 PET/CT dosimetrie ondergaan om het
redifferentiatie-effect te evalueren en om de verwachte geabsorbeerde
laesiedoses en de *maximum tolerable activity* te berekenen. Patiënten zullen
vervolgens I-131-therapie ondergaan als een klinisch relevante laesiedosis
wordt verwacht. Voor alle patiënten die in aanmerking komen voor I-131-therapie
wordt lenvatinib stopgezet vóór toediening van I-131 en zal post-therapeutische
I-131 dosimetrie worden uitgevoerd voor dosisverificatie. De resultaten tussen
de 6- en 12-weekse behandeling met lenvatinib zullen worden vergeleken om die
behandelingsduur van lenvatinib te selecteren die tot de hoogste mate van
redifferentiatie leidt. De volgende patiënten (cohort 2) krijgen dan lenvatinib
gedurende 6 of 12 weken. Patiënten die niet in aanmerking komen voor I-131
therapie, zullen de behandeling met lenvatinib voortzetten in samenspraak met
de behandelende arts. Patiënten zullen in totaal 9 maanden na het starten van
lenvatinib van de worden gevolgd volgens de huidige richtlijnen. Metabole en
biochemische respons zullen worden beoordeeld met behulp van respectievelijk
F-18 FDG PET/CT en thyroglobuline levels in het bloed.
Onderzoeksproduct en/of interventie
I-124 dosimetrie
Inschatting van belasting en risico
Patiënten die in deze studie zullen worden geïncludeerd, hebben gevorderde
schildklierkanker met een slechte prognose en een gebrek aan effectieve
behandelingsopties. Hoewel RAI-R-schildklierkanker in het begin van de ziekte
een langzame progressie kan vertonen, versnelt de progressie tegen het einde
van de ziekte. Daarom vertonen de meeste van deze patiënten een hoge
ziekte-gerelateerde mortaliteit. Verwacht wordt dat een kortdurende behandeling
met lenvatinib de RAI-R schildklierkanker zodanig redifferentieert dat
I-131-therapie bij 40-60% van de patiënten haalbaar wordt. Verschillende
peer-reviewed reviews en artikelen zijn het erover eens dat redifferentiatie de
beste optie is voor RAI-R DTC patiënten. Door het uitvoeren van de dosimetrie
procedures in deze studie, zal worden voorkomen dat patiënten die
waarschijnlijk geen baat zullen hebben bij I-131 therapie een palliatieve
behandeling met hoge activiteit RAI zal ondergaan. Het bepalen van de *maximum
tolerable activity* per patiënt voorkomt levensbedreigende bijwerkingen van
I-131-therapie, iets waarmee nog geen rekening wordt gehouden bij het toedienen
van een activiteit volgens de huidige benadering. Het evalueren van de mate van
redifferentiatie na behandeling met lenvatinib, d.w.z. verhoogde of hernieuwde
RAI-opname, en het bepalen van de effectieve en veilige I-131 activiteit die
aan de patiënt kan worden toegediend, gaat ten koste van 6-14 extra
bloedafnames en retentiemetingen over het gehele lichaam, 2-3 toedieningen van
I-124, 0-2 toedieningen van F-18 FDG en in totaal 5-7 PET/CT-scans. Bovendien
wordt tijdens de behandeling met lenvatinib een extra biopsie uitgevoerd. Om de
opname en retentie van I-131 per laesie en kritieke structuren te verifiëren,
zullen in totaal 3 post-therapeutische SPECT/CT-scans worden uitgevoerd
waarvoor slechts één extra bezoek aan het ziekenhuis nodig is, aangezien
patiënten na I-131 ingestie in het ziekenhuis worden opgenomen gedurende 4-5
dagen.
Wij zijn van mening dat de voordelen aanzienlijk opwegen tegen de extra
bezoeken aan het ziekenhuis om de scans (met bijbehorende stralingsbelasting),
bloedafnames, retentiemetingen van het hele lichaam en de biopsie te ondergaan.
Een aanzienlijk aantal patiënten zal waarschijnlijk baat hebben bij deze studie
om ten minste de tumorprogressie aanzienlijk te vertragen. Het grootste risico
voor patiënten in deze studie zit in de medicatie. Van lenvatinib is bekend dat
het bijwerkingen heeft. Aangezien we streven naar een kortdurende behandeling
van 6 of 12 weken, wordt verwacht dat de toxiciteitsbelasting voor patiënten
zal afnemen in vergelijking met de standaardbehandeling met lenvatinib op lange
termijn. Aangezien de meeste bijwerkingen omkeerbaar zijn, verwachten we geen
ernstige bijwerkingen die symptomatisch of lokaal niet kunnen worden behandeld
tijdens een kortdurende behandeling met lenvatinib. Er zijn geen cumulatieve
toxiciteiten beschreven door de opeenvolgende combinatie van kortdurende
toepassing van andere tyrosine kinase remmers en radioactief jodium.
Publiek
Albinusdreef 2
Leiden 2332 BA
NL
Wetenschappelijk
Albinusdreef 2
Leiden 2332 BA
NL
Landen waar het onderzoek wordt uitgevoerd
Leeftijd
Belangrijkste voorwaarden om deel te mogen nemen (Inclusiecriteria)
Om in aanmerking te komen voor deelname aan dit onderzoek, moet een
proefpersoon aan de volgende criteria voldoen:
• Leeftijd >= 18 jaar op het moment van informed consent
• Histologisch of cytologisch bevestigde DTC (inclusief papillair, folliculair
of Hürthle-celcarcinoom)
• Progressieve (biochemisch of anatomisch) ziekte waarvoor lenvatinib wordt
gestart als standaardbehandeling, naar inzicht van de behandelende arts.
• Meetbare ziekte bij beeldvorming bij aanvang (op F-18 FDG PET) volgens de
definitie van de Positron Emission Tomography Response Criteria in Solid Tumors
(PERCIST) 1.0 met ten minste één laesie >=1,0 **cm in de langste diameter voor
een niet-lymfeklier of >=1,5 cm in de korte as voor een lymfeklier.
• Jodium-refractaire ziekte op structurele beeldvorming, gedefinieerd als een
van de volgende:
o Gemetastaseerde laesies die minimaal tot geen RAI uptake laten zien zijn op
een diagnostische of intra-therapeutische RAI-scan uitgevoerd voorafgaand aan
deelname in het huidige onderzoek
o RAI uptake in gemetastaseerde laesies die ondanks I-131 behandeling stabiel
in grootte bleven of progressief zijn volgens de RECIST 1.1-criteria. Geen
respons is waargenomen gedurende 6-9 maanden na behandeling met hoge doses
I-131.
• Geen recente behandeling voor schildklierkanker:
o Geen eerdere I-131-therapie is toegestaan **<6 maanden voorafgaand aan de
start van de therapie volgens dit protocol (een diagnostisch onderzoek met <400
MBq van I-131 wordt niet als 131I-therapie beschouwd)
o Geen externe bestralingstherapie is toegestaan **<4 weken voorafgaand aan de
start van de therapie volgens dit protocol. (Eerdere behandeling met straling
voor elke indicatie is toegestaan **als de onderzoeker oordeelt dat de eerdere
straling de patiëntveiligheid volgens dit protocol niet significant in gevaar
brengt)
• Score Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) <=2 (of Karnofsky >=60%)
• Levensverwachting >=3 maanden
• Mogelijkheid om oraal toegediende medicatie te slikken en binnen te houden en
geen klinisch significante gastro-intestinale afwijkingen die de absorptie
beïnvloeden
• Creatinine <=1,5 **mg / dl (<=133 µmol / l) of geschatte glomerulaire
filtratiesnelheid (eGFR) (met behulp van de Chronic Kidney Disease Epidemiology
Collaboration (CKD-EPI) -formule) >=50 ml / min / 1,73 m2 of 24-uurs urine
creatinineklaring >=50 ml / min / 1,73 m2
• Adequate bloedstollingsfunctie met een internationale genormaliseerde ratio
(INR) <=1,5
• Adequate beenmergfunctie met:
o Absoluut aantal neutrofielen >=1.5 *10^9 / l
o Hemoglobine >= 9 g / dl (5,6 mmol / l)
o Bloedplaatjes >=100 * 10^9 / l
• Voldoende leverfunctie met
o Albumine >=25 g / l
o Totaal bilirubine <1,5x de normale institutionele bovengrens (ULN) met een
uitzondering voor patiënten met het syndroom van Gilbert
o aspartaataminotransferase en alanineaminotransferase <=3x institutionele ULN
(<=5x ULN als de patiënt levermetastasen heeft)
• Negatieve zwangerschapstest binnen 7 dagen voorafgaand aan de start van het
onderzoek bij pre-menopauzale vrouwen. Vrouwen kunnen zonder zwangerschapstest
worden geïncludeerd als ze ofwel chirurgisch gesteriliseerd zijn of als ze >= 1
jaar postmenopauzaal zijn.
• Seksueel actieve vrouwen die zwanger kunnen worden, moeten ermee instemmen
een effectieve anticonceptiemethode te gebruiken tijdens de studie en gedurende
ten minste 6 maanden na de laatste toediening van de studiebehandeling.
Seksueel actieve mannelijke patiënten moeten akkoord gaan met het gebruik van
condooms tijdens het onderzoek en gedurende ten minste 6 maanden na de laatste
onderzoekshandeling. Het wordt ook aanbevolen dat hun vrouwen in de vruchtbare
potentiële partner een effectieve anticonceptiemethode gebruiken. Effectieve
anticonceptiemethoden worden gedefinieerd als methoden welke resulteren in een
laag percentage zwangerschappen (d.w.z. minder dan 1% per jaar) bij consistent
en correct gebruik (bijvoorbeeld anticonceptiestaafje, -injecties,
gecombineerde orale anticonceptie of intra-uteriene hulpmiddelen). Andere
aanvaardbare anticonceptiemethoden zijn totale onthouding in gevallen waarin de
onderzoekers dit naleefbaar acht. (Periodieke onthouding [bijv. kalender,
ovulatie, symptothermische, postovulatiemethoden] en voortijdige terugtrekking
zijn geen aanvaardbare anticonceptiemethoden.)
• Vrijwillig bereid om schriftelijke geïnformeerde toestemming te geven en het
vermogen om alle aspecten van het protocol na te leven
Belangrijkste redenen om niet deel te kunnen nemen (Exclusiecriteria)
• Gelijktijdige of eerdere maligniteiten in de afgelopen 3 jaar. Patiënten
komen in aanmerking voor deze studie als ze gedurende ten minste 3 jaar
ziektevrij zijn geweest van de vorige maligniteit, een voorgeschiedenis hebben
van volledig geresecteerde niet-melanome huidkanker en / of indolente
secundaire maligniteiten hebben.
• Symptomatische of onbehandelde leptomeningeale of hersenmetastasen of
compressie van het ruggenmerg
• Bewijs van cardiovasculair risico, inclusief:
o Klinisch relevante aritmieën
o Acute coronaire syndromen, ernstige / onstabiele angina pectoris
o Symptomatisch congestief hartfalen
• Gebruik van andere geneesmiddelen voor onderzoek binnen 28 dagen voorafgaand
aan de eerste dosis van de behandeling in dit onderzoek of tijdens het onderzoek
• Een bekende onmiddellijke of vertraagde overgevoeligheidsreactie of
idiosyncrasie voor geneesmiddelen die chemisch verwant zijn aan lenvatinib en /
of aan thyrotropine alfa (humaan recombinant thyrotropine)
of andere bekende inhoud van de twee medicijnen.
• Onvermogen om een **jodiumarm dieet te volgen of medicatie met een hoog
jodidegehalte nodig te hebben (bijv. Amiodaron)
• Patiënten die jodiumhoudend intraveneus contrastmiddel kregen als onderdeel
van een radiografische procedure binnen 6-8 weken na onderzoeksregistratie.
Patiënten komen in aanmerking voor deze studie als uit urineonderzoek blijkt
dat het teveel aan jodium voldoende is geklaard na de laatste intraveneuze
contrasttoediening.
• Ongecontroleerde bijkomende ziekten, inclusief, maar niet beperkt tot,
aanhoudende of actieve infectie of psychiatrische ziekte / sociale situaties
die de naleving van de studievereisten zouden beperken.
• Zwangere vrouwen, vrouwen lacteren of borstvoeding geven
• Elke medische of andere aandoening die naar de mening van de onderzoeker(s)
de deelname aan een klinische studie zou verhinderen
• Onwil of onvermogen om studie- en vervolgprocedures na te leven.
Opzet
Deelname
metc-ldd@lumc.nl
Opgevolgd door onderstaande (mogelijk meer actuele) registratie
Geen registraties gevonden.
Andere (mogelijk minder actuele) registraties in dit register
Geen registraties gevonden.
In overige registers
| Register | ID |
|---|---|
| CCMO | NL75169.058.20 |