Een multicentrische, open-label, fase 3 langetermijn-studie ter beoordeling van de veiligheid en werkzaamheid van 10 mg/kg Efgartigimod (ARGX-113) intraveneus bij volwassen patiënten met primaire immuungemedieerde trombocytopenie

Efgartigimod (ARGX-113) is een van gemodificeerd humaan immunoglobuline (Ig) G1
afgeleid constant deel (Fc) van het za-allotype dat met nanomolaire affiniteit
bindt aan de humane neonatale Fc-receptor (FcRn). Gezien de belangrijke rol van
de FcRn-receptor bij de IgG-homeostase leidt de remming van deze FcRn-werking,
zoals wordt bereikt met efgartigimod, tot snelle afbraak van alle IgG's,
inclusief de met de ziekte geassocieerde auto-antistoffen van het IgG-isotype.
Men vermoedt dat deze aanpak leidt tot verlichting van de tekenen en symptomen
van de door IgG in gang gezette auto-immuunziekten. Uit fase 2-onderzoeken naar
immuun trombocytopenie (ITP) en myasthenia gravis (MG) bleek dat efgartigimod
toegediend via intraveneuze infusie goed werd verdragen, een gericht, snel en
groot farmacodynamisch effect had (d.w.z. afname van de IgG-gehaltes, met
inbegrip van auto-antistofgehaltes) en gepaard ging met een afname van de
klinische tekenen en symptomen bij ITP- en MG-patiënten. Daarnaast worden de
veiligheid en verdraagbaarheid van efgartigimod momenteel onderzocht voor de
behandeling van patiënten met pemfigus in een fase 2-onderzoek.

Primaire ITP is een verworven auto-immuunbloedingsziekte die wordt gekenmerkt
door een geïsoleerd laag aantal bloedplaatjes (<100×10^9/l) zonder een
duidelijke onderliggende ziekte of andere oorzaak voor de trombocytopenie. De
prevalentie van ITP wordt geschat op 9,5 per 100.000 volwassenen en er zijn
incidentiecijfers gemeld van 3,3 volwassenen per 100.000 patiëntjaren. Bij
volwassenen neemt de prevalentie van ITP toe met de leeftijd. Volwassen ITP kan
jaren aanhouden. Zelfs met de best beschikbare zorg bereiken patiënten zelden
langdurige remissie, en vaak moeten ze gebruikmaken van meerdere behandelopties.

Gerichte en selectieve IgG-reductie, zoals wordt bereikt met efgartigimod, kan
een doeltreffende nieuwe behandeling van ITP worden gezien de centrale rol van
de IgG-auto-antistoffen in de pathofysiologie van ITP. Het middel biedt een
nieuw werkingsmechanisme dat verschilt van andere, bestaande behandelingen die
ofwel grotendeels immunosuppressief zijn ofwel de trombopoiese stimuleren.

Zie paragraaf 1.1 van het protocol voor meer informatie.

Primaire doelstelling:
* Evaluatie van de langetermijn-veiligheid van efgartigimod bij volwassen
patiënten met primaire immuungemedieerde trombocytopenie (ITP).

Secundaire doelstellingen:
Uitsluitend eerste behandelingsperiode van 52 weken:
* Evaluatie van de langetermijn-werkzaamheid van efgartigimod op de algemene
respons van het aantal bloedplaatjes.
* Onderzoek naar de mogelijkheid om gelijktijdige ITP-behandeling te
verminderen.
* Evaluatie van de effecten van de behandeling met efgartigimod op metingen van
de kwaliteit van leven (quality-of-life - Qol's) en door patiënten gemelde
resultaten (patient-reported outcomes - PRO*s).
* Evaluatie van de incidentie en ernst van bloedingen tijdens de behandeling
met efgartigimod.
* Evaluatie van het gebruik van reddingsbehandeling tijdens de behandeling met
efgartigimod.
* Beoordeling van de farmacodynamische (PD) effecten van efgartigimod.
* Evaluatie van de farmacokinetiek (PK) van efgartigimod.

Eerste behandelingsperiode van 52 weken en aanvullende behandelingsperioden van
52 weken:
* Beoordeling van de immunogeniteit van efgartigimod.

(Dit is een samenvatting, raadpleeg voor meer gedetailleerde informatie het
protocol)

Dit is een multicentrische, open-label fase 3 langetermijn -verlenging van de
gerandomiseerde, dubbelblinde, placebo-gecontroleerde fase 3-studie met
parallelle groepen (ARGX-113-1801; ADVANCE) ter beoordeling van de veiligheid
en werkzaamheid van de intraveneuze (IV) behandeling met 10 mg/kg Efgartigimod
bij volwassen patiënten met primaire ITP.

De doelpopulatie bestaat uit patiënten uit de ARGX-113-1801-studie. Patiënten
krijgen de gelegenheid zich voor deze studie in te schrijven als zij de
24-weken durende onderzoeksperiode in de ARGX-113-1801-studie hebben voltooid.

VERANDERING IN DE TOEDIENINGSFREQUENTIE VAN EFGARTIGIMOD

Tijdens deze studie wordt dezelfde toedieningsfrequentie van IV-infusies met 10
mg/kg efgartigimod beoordeeld als in de ARGX-113-1801-studie (d.w.z. om de week
of om de twee weken [q2w]). Als de patiënten in het ARGX-113-1801-onderzoek op
een vaste toedieningsfrequentie waren, mag vanaf bezoek 1 (baseline) de
toedieningsfrequentie worden veranderd.

VOORTIJDIGE STOPZETTING

Patiënten met *onvoldoende respons* bij bezoek 12 verlaten de studie.
*Onvoldoende respons* wordt gedefinieerd als een bloedplaatjestelling van
<30×10*/l tijdens alle laatste 4 bezoeken tussen bezoek 9 en bezoek 12
(inclusief deze beide bezoeken).

Bij elke patiënt die de studie voortijdig stopzet (met uitzondering van
patiënten die hun toestemming intrekken), moeten 1 week na het laatste bezoek
dat heeft plaatsgevonden in de behandelingsperiode de beoordelingen voor het
bezoek in geval van vroegtijdige stopzetting worden uitgevoerd, zoals
gespecificeerd in de SoA (tabel 1) en moet na het bezoek in geval van
vroegtijdige stopzetting de 4-weekse behandelingsvrije follow-up worden
voltooid.

STEEKPROEFGROOTTE

Het maximum aantal patiënten is het aantal patiënten dat in de
ARGX-113-1801-studie de 24 weken durende onderzoeksperiode heeft voltooid.

GELIJKTIJDIGE ITP-BEHANDELING

Vanaf het begin van de studie mogen patiënten die al een toegestane
gelijktijdige ITP behandeling krijgen, de dosis en/of het schema van de
toegestane gelijktijdige ITP behandeling verlagen (toegestane gelijktijdige
ITP-medic atie bestaat uit orale corticosteroïden, orale immunosuppressiva,
dapson/danazol, fostamatinib en/of orale trombopoëtinereceptoragonisten
[TPO-RA*s].
Nieuwe gelijktijdige ITP-behandeling kan niet worden gestart.

REDDINGSBEHANDELING

Reddingsbehandeling is toegestaan na baseline en gedurende het hele onderzoek
voor patiënten met een bloedplaatjestelling van <30×10*/l en één van de
volgende situaties:
- een onmiddellijk risico op bloeding of een klinisch significante bloeding, of
natte purpura
- noodzaak voor een dringende of spoedoperatie (electieve operaties moeten
uitgesteld worden tot de studie is voltooid)

IV-infusies met 10 mg/kg efgartigimod zoals in de ARGX-113-1801-studie (d.w.z. om de week of om de twee weken). Als de patiënten in het ARGX-113-1801-onderzoek op een vaste toedieningsfrequentie waren, mag vanaf bezoek 1 (baseline) de toedieningsfrequentie worden veranderd.

Efgartigimod blijkt de IgG-antistoffen doeltreffend te verlagen in
verschillende klinische onderzoeken met o.a. gezonde vrijwilligers, patiënten
met MG en patiënten met ITP.

In de klinische onderzoeken tot nu toe werd efgartigimod goed verdragen bij
gezonde volwassen proefpersonen en patiënten met MG en ITP afzonderlijk: de
meeste van de ongewenste voorvallen die tijdens de behandeling optraden werden
als licht van aard (graad 1) beschouwd. In de voltooide fase 1-onderzoeken
ARGX-113-1501, ARGX-113-1702 en ARGX-113-1901 bij gezonde vrijwilligers en in
het fase 2-onderzoek ARGX-113-1602 bij patiënten met MG In het fase 2-onderzoek
ARGX-113-1602 bij MG werden geen tijdens de behandeling optredende ongewenste
voorvallen van graad *3 gemeld en geen van de tijdens de behandeling optredende
ongewenste voorvallen leidde tot stopzetting van de behandeling. Bij patiënten
met ITP werd 1 tijdens de behandeling optredend ongewenst voorval van graad 4
gemeld (trombocytopenie). Dit kon niet worden gerelateerd aan de behandeling en
leidde tot stopzetting van de behandeling.

Er zijn in onderzoeken tot nu toe geen klinisch significante veranderingen in
de vitale functies en/of het elektrocardiogram (ECG) waargenomen.
De veiligheid van gebruik tijdens de zwangerschap is niet vastgesteld. Om die
reden dient efgartigimod niet te worden toegediend aan zwangere vrouwen of
vrouwen die borstvoeding geven. Er zijn onderzoeken naar reproductieve
toxiciteit voltooid; deze bevinden zich in de verslagleggingsfase.

Zie paragraaf 1.2 van het protocol voor meer informatie.