Het primaire doel van deze studie is:* Om de veiligheid en verdraagbaarheid te beoordelen van enkelvoudige oplopende hoeveelheden placebo, evenals volumes en doses AC102-suspensie door intratympanische injectie bij gezonde mannelijke en vrouwelijke…
ID
Bron
Verkorte titel
Aandoening
- Gehoorstoornissen
Synoniemen aandoening
Betreft onderzoek met
Ondersteuning
Onderzoeksproduct en/of interventie
Uitkomstmaten
Primaire uitkomstmaten
Safety Endpoints:
* Treatment-emergent (serious) adverse events (TE(S)AEs)
* Treatment emergent adverse events of special interest (AESIs):
o Permanent sensorineuraal gehoorverlies
o Aanhoudend conductief gehoorverlies
o Aanhoudende tinnitus
o Aanhoudend vestibulaire duizeligheid
o Aanhoudende trommelvlies perforatie
o Infecties van het uitwendige oor, het middenoor of het binnenoor
* medicatie die tegelijkertijd wordt ingenomen
* Klinische laboratorium tests:
o Hematologie
o Biochemie
o Urine onderzoek
* Vitale functies:
o Pols (bpm)
o Systolische en diastolische bloeddruk (mmHg)
o Temperatuur
* ECG:
o Hartslag (HR) (beats per minute [bpm]), QTcF
Pharmacokinetische eindpunten:
Onderstaande eindpunten zullen worden bepaald voor AC102 door
non-compartementale analyse van de plasma concentratie-tijd data:
* Het gebied onder de plasma concentratie-tijd curve van nul naar oneindig
(AUC0-inf)
* De maximale plasma concentratie (Cmax)
* Het gebied onder de plasma concentratie-tijd curve van nul tot t van de
laatst gemeten concentratie boven de limiet van quantificatie (AUC0-last)
* De tijd om de maximale plasma concentratie te bereiken (tmax)
* De terminale dispositie rate constante (*z) met de respectievelijke
halfwaardetijd (t*)
* Andere parameters, incl. schijnbaar volume van distributie (Vz/F), schijnbare
total body clearance (CL/F), en andere parameters waar passend en mogelijk,
evenals aangepaste dosis parameters, kunnen worden bepaald.
Secundaire uitkomstmaten
NVT
Achtergrond van het onderzoek
AudioCure Pharma GmbH ontwikkelt AC102 (6-fluor-9-methyl-9H-pyrido [3,4-b]
-indool) als nieuwe farmaceutische therapie voor de preventie en behandeling
van een aantal gehoorstoornissen waar op dit moment nog geen therapie voor is.
Dit zal het eerste klinische onderzoek zijn met dit nieuwe chemische middel en
zal worden uitgevoerd bij gezonde vrijwilligers om mogelijke nadelige effecten
op te sporen die mogelijk worden gemaskeerd door ziektespecifieke symptomen bij
patiënten.
De huidige focus van AudioCure's ontwikkelingsprogramma voor AC102 ligt op
acuut gehoorverlies. Ondanks talrijke inspanningen zijn er tot op heden geen
goedgekeurde farmacotherapieën beschikbaar voor de behandeling van Sudden
Sensorineural Hearing Loss (SSNHL). De behandeling van gehoorverlies met
systemische glucocorticoïden, die ontstekingsremmende en immunosuppressieve
eigenschappen hebben, wordt in veel landen aanbevolen. Er is echter geen
duidelijk bewijs voor significant gunstige effecten van behandeling met
glucocorticoïden. Bovendien is een dergelijke behandeling mogelijk niet
gerechtvaardigd vanwege de talrijke mogelijke bijwerkingen (bijv. hypertensie,
osteoporose, gedragsstoornissen, diabetes).
Het kenmerkende pathologische kenmerk van SSNHL is schade aan de haarcellen, de
sensorische cellen van het slakkenhuis (in het binnenoor) en / of de
spiraalvormige ganglionneuronen (SGN's) die de gehoorzenuw vormen. Binnenste en
buitenste haarcellen zijn verantwoordelijk voor signaalversterking en de
omzetting van de akoestische stimulus in een neuronaal signaal dat door de
afferente SGN's wordt overgedragen naar het centrale auditieve systeem.
Haarcellen zijn de meest kwetsbare elementen in het slakkenhuis. Een cruciaal
aspect van SSNHL is dat noch de haarcellen, noch de SGN's kunnen worden
vervangen als ze eenmaal verloren zijn. Daarom vereist een effectieve
behandeling van SSNHL een snelle en doelgerichte interventie om te voorkomen
dat het acute gehoorverlies een permanente aandoening wordt (Raphael et al.,
2002).
Het binnenoor en de SGN's zijn goed beschermde gebieden in het lichaam en
kunnen niet gemakkelijk worden bereikt door systemisch toegediende medicatie
omdat het de bloed-binnenoorbarrière en de bloed-hersenbarrière zou moeten
passeren. Deze barrières voorkomen dat systemisch ingenomen geneesmiddelen
(bijvoorbeeld oraal) het binnenoor bereiken in concentraties die voldoende zijn
om een **therapeutisch effect te hebben. Systemische verhoging van de dosis om
voldoende blootstelling aan het binnenoor te bereiken, kan systemische
bijwerkingen veroorzaken of versterken. Om dit te voorkomen, moeten medicijnen
lokaal in het middenoor worden afgeleverd door b.v. intratympanische (via het
trommelvlies) injectie. Vanuit het middenoor kan het medicijn zich via het
ronde raammembraan in het binnenoor verspreiden. Intratympanische injecties
vormen een routinematige poliklinische procedure voor otolaryngologen.
Doel van het onderzoek
Het primaire doel van deze studie is:
* Om de veiligheid en verdraagbaarheid te beoordelen van enkelvoudige oplopende
hoeveelheden placebo, evenals volumes en doses AC102-suspensie door
intratympanische injectie bij gezonde mannelijke en vrouwelijke proefpersonen.
De secundaire doelstellingen van deze studie zijn:
* Bepaling van de farmacokinetiek van een enkele dosis van intratympanisch
geïnjecteerde AC102 bij gezonde mannelijke en vrouwelijke proefpersonen.
Onderzoeksopzet
Dit is een multicenter, open label, placebogecontroleerd, escalerend onderzoek
met enkele dosis.
Elk cohort krijgt een oplopende dosis placebo of AC102-suspensie in oplopende
volgorde.
Het verhogen van het volume en / of de dosis vindt pas plaats na een
bevredigende beoordeling van alle beschikbare veiligheidsgegevens.
Er zijn ongeveer zestien cohorten met een enkele dosis gepland (C1 tot C12, n =
3 proefpersonen per cohort). Voor het eerste (C1) en het vijfde (C5) cohort met
een enkele dosis zal de proefdosering van 1 proefpersoon ongeveer 2 weken vóór
de dosering van de overige 2 proefpersonen plaatsvinden.
De verschillende cohorten kunnen elkaar overlappen, maar een volume wordt
altijd eerst beoordeeld met alleen placebo. Het kan nodig zijn om de escalatie
te onderbreken of om een **ander cohort toe te voegen om veiligheids- /
verdraagbaarheidsgegevens te controleren. Het laatste cohort zal worden
gebruikt om het optimale volume (= geselecteerd volume) en de geselecteerde
dosis te herhalen en te bevestigen op basis van de evaluatie van alle
voorgaande cohorten (veiligheid / verdraagbaarheid en uitvoerbaarheid van
toediening). Escalatiestappen en aanpassingen aan het voorgestelde
doseringsregime worden ter goedkeuring voorgelegd.
Onderzoeksproduct en/of interventie
Eenmalige injectie voor het toedienen van de studiemedicatie in het trommelvlies
Inschatting van belasting en risico
Maximaal 6 visites waarvan 1x2 dagen verblijf in het ziekenhuis, bloedtesten,
gehoortesten, een injectie in 1 oor, restricties in levensstijl
De injectie zelf kan soms iets pijnlijk zijn (ondanks de gebruikte locale
verdoving). De pijn trekt daarna snel weg.
* Er kan een tijdelijk drukgevoel ontstaan in het oor na de injectie.
* Door het volume van het medicijn kan een tijdelijk beperkt gehoorverlies
ontstaan.
* Een lichte duizeligheid kan ontstaan na de injectie, dit trekt meestal snel
bij.
* Een klein litteken kan in het trommelvlies ontstaan waarbij de verwachting is
dat dit niet leidt tot een belemmering van het gehoor.
* Na de injectie is er een zeer kleine kans op een blijvende perforatie in het
trommelvlies
* Na de injectie is er een zeer kleine kans op permanent gehoorschade
* Na de injectie is er een zeer kleine kans op beschadiging van de zenuw die de
smaak beïnvloedt
Publiek
Schlegelstraße 9
Berlin 10115
DE
Wetenschappelijk
Schlegelstraße 9
Berlin 10115
DE
Landen waar het onderzoek wordt uitgevoerd
Leeftijd
Belangrijkste voorwaarden om deel te mogen nemen (Inclusiecriteria)
1. Ondertekend toestemmingsformulier dat goed gekeurd is door de Ethische
Commissie
2. Bereidheid om voor de studie visites naar het ziekenhuis te komen
3. In staat om de studie documenten te lezen en de begrijpen en om de
instructies van de onderzoeker en het studie personeel op te volgen, inclusief
de gehoortesten
4. Is vrouw of man
5. Leeftijd * 18 jaar en * 40 jaar op de dag van screening
6. Body mass index (BMI) 18.0 - 30.0 kg/m2, inclusief, de BMI (kg/m2) = body
weight (kg) / height2*(m2) tijdens de screening visite
7. Gezond verklaard door de verantwoordelijke arts zonder klinisch afwijkingen
in het medisch onderzoek, labwaardes, 12-lead ECG, vitale functies of
lichamelijk onderzoek
8. Normaal, gehoor in beide oren volgens de DIN EN ISO 8253-1 en DIN 7029:2017
normen per voor de leeftijdsgroep
9. Bereid en in staat om adequate gehoorbescherming te gebruiken en zich te
onthouden van activiteiten of werkzaamheden met blootstelling aan hard geluid
waar onvoldoende gehoorbescherming niet mogelijk is gedurende de gehele
deelname aan de studie.
10. Bereid om de gehoorgang en het middenoor te beschermen tegen blootstelling
aan water zolang het trommelvlies niet volledig gesloten is.
11. Vrouwelijke vrijwilligers moeten voldoen aan een van de volgende criteria:
* In de vruchtbare leeftijd * stemt toe om accepteerde anticonceptie te
gebruiken, ten minste 28 dagen voor en tenminste 30 dagen na studie medicatie
toediening. Toegestane methodes van anticonceptie zijn tenminste een van de
onderstaande:
a. Onthouding van heterosexuale geslachtsgemeenschap
b. Gecombineerde hormomale anticonceptie (bevat estrogeen en progesteron)
c. Alleen met progesteron (oraal, per injectie of implantaat)
d. Intrauterine middel
e. Spiraaltje
f. Beiderzijds eileiders afgebonden
g. Gesterilisserde partner
* indien niet vruchtbaar * is gesteriliseerd(bijv. heeft volledige
hysterectomie ondergaan, beiderzijdse ovariectomie of afbinden van de
eileiders) of is in de menopauze (tenminste 1 jaar geen menstruatie meer bij
screening)
12. Mannelijke vrijwilligers met partner die zwanger zijn, mogelijk zwanger
zijn of die zwanger kunnen worden moeten aan de onderstaande criteria voldoen:
* Subject is niet in staat om zwangerschap te bewerkstelligen, hij is
gesteriliseerd(bijv. heeft een vasectomie ondergaan tenminste 6 maanden voor de
screening)
* Subject stemt toe om een van de toegestane anticonceptie methodes te
gebruiken tot 90 dagen na de toediening van de studie medicatie. Toegestane
methodes van anticonceptie zijn:
a. Onthouding van heterosexuale geslachtsgemeenschap
b. Condoom with spermicide.
Belangrijkste redenen om niet deel te kunnen nemen (Exclusiecriteria)
1. Acuut gehoorverlies door geluidsschade, barotrauma or hoofd trauma in een
van beide oren in het verleden
2. Idiopathisch acuut sensorineuraal gehoorverlies in de afgelopen 2 jaar
3. Aangeboren gehoorverlies
4. Chronische (> 6 maande) blootstelling aan lawaai (voor vrijetijd of werk)
5. Chronische of acute tinnitus in een of beide beide oren
6. Bestaande duizeligheid/eerdere evenwichts- of vestibulaire aandoeningen
7. Elke klinisch significante uitwendige of middenoor pathologie aangetoond
tijdens otoscopische onderzoeken of tympanometrie (b.v. verminderde mobiliteit
van het trommelvlies)
8. Elke klinisch significante abnormaliteit van het trommelvlies of het
uitwendige gehoorkanaal in het geselecteerde oor dat intratympanisch toediening
uitsluit
9. Afwezigheid van aantoonbare OAE*s in de frequentieband met een gelijktijdige
klinisch significante verhoging van de gehoordrempels overeenkomstig DIN EN ISO
8253-1 en DIN 7029:2017
10. Familiegeschiedenis van gehoorproblemen, anders dan gerelateerd aan
leeftijd
11. Bekend met autoimmuun gehoorverlies, door bestraling veroorzaakt
gehoorverlies, fluctuerend gehoor, endolymphatische hydrops of de ziekte van
Menière*s in een of beide oren
12. Bekend met chronische ontsteking, pusafscheidende oorziekten of chronische
middenoorontsteking
13. Huidig bewijs van voorgeschiedenis met acoustisch neuroma of andere
retrocochliare schade
14. Bekend met otosclerose
15. Verdacht van perilymfe fistel of membraanscheuring in een van beide oren
16. Middenoorontsteking of otitis externa op moment van screening of tot op 30
dagen voor toediening dan de studie medicatie of die een aantal keren per jaar
voorkomt.
17. Bestraling van het hoofdhalsgebied
18. Alle als ototoxisch bekende staande therapieën (b.v. aminoglycosiden
[systemisch of ototopisch] ,cisplatine, lis diuretica,, quinine etc.)
19. Chronisch gebruik van antistollings medicatie (DOAC (b.v. Apixaban®),
vitamine K antagonisten (b,v. Marcumar®), thrombocyten aggregatie blokkers
(b.v. Aspirin®) chronisch of of Aperine als pijnbestrijding acuut binnen een
week voor de behandeling
20. Bekend met drugs- of alcoholmisbruik in de afgelopen 2 jaar of huidig
misbruik
21. Positieve urine test voor drugs (als niet gerelateerd aan huidige
medicatie, b.v. benzodiazepines gebruikt als hypnotica) of positieve alcohol
blaastest tijdens screening Dag -1
22. Alcoholgebruik binnen 48 uur voor de toediening van de studie medicatie en
gedurende het ziekenhuisverblijf. Buiten de ziekenhuisopname, is 2 units
alcohol voor mannen en 1 unit voor vrouwen per dag (1 unit is 250 mL bier, 75
mL of wijn or 25 mL sterke drank) toegestaan
23. Huidige rokers
24. Overvloedig xanthine gebruik (meer dan 5 koppen koffie/dag or gelijkwaardig)
25. Deelnemers met gediagnostiseerde angststoornissen, psychoses, depressie,
schizofrenie, poging tot zelfdoding of andere significante psychiatrische
aandoeningen die het meedoen aan en opvolgen van het studie protocol kunnen
beïnvloeden
26. Alle klinisch relevante auto-immuun, respiratoire, cardiovasculaire,
hepatische, gastro-intestinale, renale, dermatologische, neurologische,
psychiatrische aandoening of operatie of andere afwijkingen die volgens de
onderzoeker een veiligheidsrisico kunnen vormen voor de deelnemer in deze
studie, die de beoordeling van de veiligheid in de problemen zou kunnen
brengen, of die de studiedeelname of de evaluatie van de studiebehandeling
kunnen belemmeren
27. Bekend met HIV, hepatitis B of hepatitis C infectie
28. Heeft een actieve infectie met SARS-CoV-2
29. Abnormale en klinisch relevante laboratorium uitslagen
30. Systemisch steroidengebruik in de afgelopen 3 maanden, (steroïden voor
uitwendig gebruik zoals neusspray of crèmes zijn toegestaan)
31. Polsslag in zittende positie minder dan 45 slagen per minuut (bpm) of hoger
dan 100 bpm tijdens screening en Dag -1
32. Bloeddruk in zittende positie lager dan 95/55 mmHg tijdens screening en
Dag -1
33. Bloeddruk in zittende positie hoger dan 150/90 mmHg tijdens screening en
Dag -1 (de meeting mag herhaald worden na 15 minuten als de eerste meeting
atypisch geacht wordt voor de deelnemer)
34. Bekend met congenitaal verlengd QT syndroom or of gecorrigeerd QT interval
(QTc) bij Fridericia correction (QTcF) tijdens screening (QTcF > 450 msec voor
mannen en > 470 msec voor vrouwen) of andere klinisch significante ECG
afwijkingen
35. Gelijktijdige deelname aan een ander klinisch onderzoek of deelname aan een
ander klinisch onderzoek binnen 30 dagen of 5 halfwaardetijden van de
onderzoeksmedicatie (uitgaande van de langst durende) voor de screening visite
36. Donatie of verlies van meer dan 450 mL bloed in de 3 maanden voor de start
van de screening
37. Vrouwen die borstvoeding geven, zwanger zijn of van plan zijn zwanger te
worden gedurende de studie of vrouwen in de vruchtbare leeftijd die die geen
effectieve methode van anticonceptie willen of kunnen gebruiken
38. Deelnemers die onderdeel zijn van de organisatie van het klinische
onderzoek of die op welke manier dan ook afhankelijk zijn van de onderzoeker of
de sponsor
39. Zware operatie binnen 8 weken voor screening of geplande operatie tijdens
de duur van de studie
40. Wilsonbekwaam of beperkt wilsonbekwaam.
Opzet
Deelname
In onderzoek gebruikte producten en hulpmiddelen
Opgevolgd door onderstaande (mogelijk meer actuele) registratie
Geen registraties gevonden.
Andere (mogelijk minder actuele) registraties in dit register
Geen registraties gevonden.
In overige registers
| Register | ID |
|---|---|
| EudraCT | EUCTR2019-004969-40-NL |
| CCMO | NL72516.056.20 |