Relatie tussen de darm en osteoartritis van de hand en het effect van oraal toegediend vertraagde afgifte van Calcium butyraat

Artrose is een veel voorkomende gewrichtsaandoening. Het kan in elk synoviaal
gewricht voorkomen, maar de knie, heup en handen zijn het vaakst aangedaan. Bij
artrose gaat de kwaliteit van het kraakbeen achteruit, waardoor het volume
afneemt. De aandoening wordt gekarakteriseerd door pijn en stijfheid, met
verminderd functioneren en verlaagde kwaliteit van leven tot gevolg.
De behandelopties van handartrose (HOA) zijn beperkt. Op dit moment is
er nog geen medicijn dat HOA kan genezen. Daarom is de behandeling op dit
moment gericht op de reductie van pijn, om zo het functioneren en de kwaliteit
van leven te optimaliseren. De effectiviteit van behandelvormen zoals educatie,
oefenen, spalken en pijnmedicatie zijn relatief klein en er is dus een grote
vraag voor meer effectieve behandelopties.
Dit voorstel richt zich op de mogelijke effecten van butyraat op systemische
inflammatie bij HOA.
Er zijn sterke aanwijzingen dat er een relatie is tussen enerzijds artrose en
anderzijds een verstoorde barrièrefunctie van het darmepitheel (Huang et al.
Nat Rev Rheumatol. 2016 Feb;12(2):123-9) en een afwijkend microbioom van de
darm (Boer, et al. Osteoarthritis and Cartilage , Volume 25, S10). Hierdoor is
er een verhoogde ratio van pro-anti-inflammatoire cytokines, verminderde
immuun-tolerantie en is de LPS (Lipopolysacharide) concentratie in het bloed
verhoogd. Elk van deze gebeurtenissen kan het ontstekingsproces bij artrose
versterken. Evenzo wordt verondersteld dat herstel van de verstoorde
darmfuncties dit ontstekingsproces kan remmen.
Uit proefdieronderzoek is gebleken dat butyraat, mits aanwezig in de
juiste dosis en op de juiste plaats, een duidelijk anti-inflammatoir effect
heeft. Butyraat versterkt de tight junctions van de epitheelcellen van de dunne
darm. Hierdoor wordt de barrièrefunctie hersteld en zal er minder LPS in de
circulatie komen. Het remt de synthese van pro-inflammatoire cytokines.
Hierdoor zal de ratio pro-/anti-inflammatoire cytokines kleiner worden.
Butyraat verhoogt de synthese van host defense peptides. Hierdoor verdwijnen
pathogene bacteriën versneld en verbetert de samenstelling van het intestinale
microbioom. Butyraat heeft ook een positief effect op de lokale differentiatie
van Treg cellen en van M2 macrofagen. Hierdoor verbetert de immuun-tolerantie
(Moquet et al 2016; Robinson et al Front Vet Sci. 2015 Nov 23;2:57)

De primaire effecten van butyraat zijn lokaal in de darm en in de lamina
propria. De secondaire, indirecte effecten zijn systemisch en zijn duidelijk
anti-inflammatoir. Uit klinisch onderzoek bij inflammatoire darmziektes is
gebleken dat sustained release NaButyraat bij een dagelijkse dosis van 300 mg
de pijn vermindert en de stoelgang verbetert. Uit eigen in vitro en
laboratoriumonderzoek is gebleken dat deze dosis op lokaal niveau in de darm
concentraties geeft die de genoemde biologische effecten kunnen verklaren
(Korsten et al PharmaNutrition 10, 2019) De voorgestelde dosis geeft geen
systemische verhoging van de butyraatconcentratie. Van ongewenste bijeffecten
is niets gebleken. Onderzocht zal worden of butyraat in de vorm van sustained
release Calcium butyraat (SRCaBu) ook deze anti-inflammatoire effecten heeft.
Wij verwachten dat hierdoor de ontsteking bij HOA zal afnemen met een mogelijk
positief effect op pijn en functioneren van gewrichten.

Deze proof-of-concept studie heeft tot doel de effecten van SRCaBu op het
microbioom en klinische uitkomsten te exploreren en een schatting te maken van
de grootte van deze effecten voor power berekening van een (toekomstige)
voorgenomen RCT.

Secondary objectives:
- Evalueren van het effect van 4 weken SRCaBU (600 mg / dag) op pijn en
functioneren bij HOA vergeleken met placebo.
- Evalueren of SRCaBu parameters van systemische inflammatie bij HOA
vermindert.
- Bepalen van immuun competentie en tolerantie na 4 weken inname à 600 mg /dag.
- Onderzoeken van het veiligheidsprofiel van 4 weken 600 mg / dag SRCaBu bij
patiënten met HOA
- Het onderzoeken van de associatie tussen darmfunctie en pijn en functioneren
in HOA.

Proof-of-concept / pilot study

Deze studie heeft een gerandomiseerd, (dubbel)geblindeerd,
placebo-gecontroleerd design met een follow-up van 4 weken.

2x daags 2x 150 mg SRCaButyraat gedurende 4 weken.

Butyraat is een lichaamseigen stof. De gebruikte dosis (kan) farmacologische
actieve concentraties geven in het ileum, maar geen systemische concentratie
verhoging van butyraat. De enige invasieve handeling zijn twee momenten van
bloedafname.