Primaire doelstelling van het onderzoek: * Om de algehele overleving (OS) te vergelijken in de algemene populatie-patiënten behandeld met BBI-608 samen met tweewekelijks FOLFIRI (Arm 1) versus tweewekelijks FOLFIRI (Arm 2)* Om OS te vergelijken in…
ID
Bron
Verkorte titel
Aandoening
- Maagdarmstelselneoplasmata maligne en niet-gespecificeerd
Synoniemen aandoening
Betreft onderzoek met
Ondersteuning
Onderzoeksproduct en/of interventie
Uitkomstmaten
Primaire uitkomstmaten
Primair eindpunt voor de studie:
* Algehele overleving in de algemene populatie en de pSTAT3(+) subpopulatie
Secundaire uitkomstmaten
Belangrijkste secundaire eindpunten voor de studie:
* Progressievrije overleving (PFS) in de algemene populatie en de pSTAT3(+)
subpopulatie
* Ziektecontrole percentage (DCR) in de algemene populatie en de pSTAT3 (+)
subpopulatie
* Objectieve respons percentage (ORR) in de algemene populatie en de pSTAT3(+)
subpopulatie
Andere secundaire eindpunten voor de studie:
* Kwaliteit van leven analyse in de algemene populatie en de pSTAT3(+)
subpopulatie
* Veiligheidsanalyse
Achtergrond van het onderzoek
BBI-608 is een product dat is ontworpen door Boston Biomedical, Inc. (BBI) om
zich op CSC*s te richten. BBI-608 is een klein molecuul dat het zelfvernieuwen
blokkeert van, en celdood induceert in, CSC*s die uit CRC en andere kankertypes
zijn geïsoleerd. BBI-608 remt CSC*s door zich te binden aan CSCP3, een
bedrijfseigen CSC-doel dat door wetenschappers bij Boston Biomedical is
ontdekt. CSCP3 is geïdentificeerd als STAT3. STAT3 is een bekend oncogen dat
abnormaal geactiveerd is in een groot aantal menselijke kankers, waaronder alle
belangrijke carcinomen en ook een aantal hematologische tumoren. Met name
hebben bijna 200 collegiaal getoetste wetenschappelijke artikelen ontregeling
van STAT3-signalering vastgesteld als een belangrijk aspect van menselijke CRC.
Bovendien is verhoogde expressie van gefosforyleerd STAT3 door
immunohistochemie van gearchiveerde tumormonsters van patiënten in verband
gebracht met een slechte prognose [Morikawa 2011].
Bij toediening in xenograftmodellen van muizen doen chemotherapeutica,
waaronder 5-FU en irinotecan, de pSTAT3-niveaus toenemen en verrijken de
overvloed aan kankerstamcellen. BBI-608 is in staat om de pSTAT3-niveaus in
aanzienlijke mate te verlagen en de overvloed aan stamcellen te verminderen, en
blokkeert de inductie van pSTAT3 en kankerstamcellen door deze
chemotherapeutische middelen. Soortgelijke bemoedigende preklinische gegevens
zijn waargenomen wanneer BBI-608 wordt gecombineerd met ofwel oxaliplatine of
regorafenib. Behandeling met BBI-608 in vitro, in combinatie met irinotecan of
5-FU, resulteert in een krachtige en synergistische remming van het vormen van
kolonies bij meerdere CRC-cellijnen. Bovendien onderdrukt de gecombineerde
behandeling met BBI-608 en irinotecan of 5-FU de niveaus van p-STAT3 en *-
catenine, terwijl monotherapie met irinotecan of 5-FU leidt tot verhoogde
expressie van deze eiwitten. Tumorweefsel van met de combinatie behandelde
dieren toont synergie met toename van kankerceldood en afname van proliferatie
van tumorcellen.
Deze gegevens verschaffen een sterke reden voor het ontwikkelen van BBI-608 in
combinatie met 5-FU en irinotecan voor CRC-behandelingen op basis van remming
van STAT3-activiteit.
Doel van het onderzoek
Primaire doelstelling van het onderzoek:
* Om de algehele overleving (OS) te vergelijken in de algemene
populatie-patiënten behandeld met BBI-608 samen met tweewekelijks FOLFIRI (Arm
1) versus tweewekelijks FOLFIRI (Arm 2)
* Om OS te vergelijken in de pSTAT3-positieve (pSTAT3(+)) subpopulatiepatiënten
behandeld met BBI-608 samen met tweewekelijks FOLFIRI (Arm 1) versus
tweewekelijks FOLFIRI (Arm 2)
Belangrijkste secundaire doelstellingen van het onderzoek:
* Om de progressievrije overleving (PFS) te vergelijken in de algemene
populatie-patiënten behandeld met BBI-608 samen met tweewekelijks FOLFIRI
versus tweewekelijks FOLFIRI
* Om de PFS te vergelijken in de pSTAT3(+) subpopulatiepatiënten behandeld met
BBI 608 samen met tweewekelijks FOLFIRI versus tweewekelijks FOLFIRI
* Om het ziektecontrole percentage (DCR) te vergelijken in de algemene
populatie-patiënten behandeld met BBI-608 samen met tweewekelijks FOLFIRI
versus tweewekelijks FOLFIRI
* Om het DCR te vergelijken in de pSTAT3(+) subpopulatiepatiënten behandeld met
BBI-608 samen met tweewekelijks FOLFIRI versus tweewekelijks FOLFIRI
* Om het objectieve response percentage (ORR) te vergelijken in de algemene
populatie-patiënten behandeld met BBI-608 samen met tweewekelijks FOLFIRI
versus tweewekelijks FOLFIRI
* Om de ORR te vergelijken in de pSTAT3(+) subpopulatiepatiënten behandeld met
BBI-608 samen met tweewekelijks FOLFIRI versus tweewekelijks FOLFIRI
Andere secundaire doelstellingen:
* Om de kwaliteit van leven (QoL), zoals gemeten met behulp van de kwaliteit
van leven vragenlijst van de European Organization for Research and Treatment
of Cancer (EORTC QLQ-C30), te vergelijking in de algemene populatie-patiënten
behandeld met BBI-608 samen met tweewekelijks FOLFIRI versus tweewekelijks
FOLFIRI
* Om de QoL, zoals gemeten met de EORTC-QLQ-C30, te vergelijken in de pSTAT3(+)
subpopulatiepatiënten behandeld met BBI-608 samen met tweewekelijks FOLFIRI
versus tweewekelijks FOLFIRI
* Om het veiligheidsprofiel van BBI-608 dagelijks toegediend samen met
tweewekelijks FOLFIRI te evalueren, waarbij de veiligheid wordt beoordeeld
volgens de National Cancer Institute Common Toxicity Criteria for Adverse
Events (NCI CTCAE) versie 4.0 in de algemene populatie en de pSTAT3(+)
subpopulatie
Onderzoeksopzet
Dit is een internationaal multi-center, prospectief, open-label,
gerandomiseerd, adaptief ontwerp fase 3 onderzoek van de kanker
stamcelroute-inhibitor BBI-608 samen met standaard tweewekelijks FOLFIRI (Arm
1) versus standaard tweewekelijks FOLFIRI (Arm 2 ) bij patiënten met eerder
behandelde gemetastaseerde colorectale kanker (mCRC). De hypotheses in de
algemene populatie en de pSTAT3(+) subpopulatie voor OS in de studie zullen
worden getest. Er zal een tussentijdse analyse worden uitgevoerd om de
beslissingsregels voor futiliteit, populatie- en hypotheseselectie en
aanpassing van gebeurtenistellingen te controleren. Voorafgaand aan de
tussentijdse en definitieve analyses hebben de sponsor en de CRO blindelings
plannen ingevoerd om de vertekening tot een minimum te beperken.
In dit onderzoek worden volwassen patiënten met metastatische CRC na progressie
bij eerstelijns FOLFOX of XELOX met of zonder bevacizumab gerandomiseerd in een
verhouding van 1:1 naar BBI-608 samen met tweewekelijks FOLFIRI of
tweewekelijks FOLFIRI. Toevoegen van bevacizumab aan het FOLFIRI-regime is
toegestaan naar keuze van de onderzoeker. Patiënten worden gestratificeerd
volgens geografische regio (Noord-Amerika/West-Europa/Australië, vs.
Japan/Korea vs. de rest van de wereld); tijd tot progressie vanaf het begin van
eerstelijnstherapie (< 6 maanden vs. * 6 maanden); RAS-mutatiestatus (mutant
vs. wildtype), en bevacizumab als deel van hun behandelingsprotocol (ja vs.
nee) en locatie van de primaire tumor (links vs.rechts colon).
Het onderzoek zal verlopen volgens cycli van 14 dagen (2 weken). BBI-608 zal
tweemaal daags oraal toegediend worden, met intervallen van ongeveer 12 uur
tussen de dosissen. Standaard FOLFIRI wordt tweewekelijks toegediend, op dag 1
van elke cyclus van 14 dagen. Het toedienen van BBI-608 begint 2-5 dagen vóór
de eerste infusie met FOLFIRI bij patiënten die naar groep 1 zijn
gerandomiseerd. Bij door de onderzoeker geselecteerde patiënten wordt
bevacizumab toegediend volgens het etiket en institutionele normen.
Er zullen na randomisatie om de 8 weken beoordelingen van de tumor plaatsvinden
tot 6 maanden behandeling en daarna elke 12 weken tot objectieve
ziekteprogressie.
Retrospectieve analyse van gearchiveerde tumorweefselmonsters zal worden
uitgevoerd ten tijde van de interim-analyse om de pSTAT3-status van
gerandomiseerde patiënten te bepalen.
Onderzoeksproduct en/of interventie
Patiënten worden gerandomiseerd volgens een verhouding van 1:1 met behulp van een procedure voor gepermuteerde blokrandomisatie naar één van de volgende behandelingen: BBI-608 plus standaard tweewekelijks FOLFIRI of standaard tweewekelijks FOLFIRI met een geplande steekproefgrootte van 1250 proefpersonen. Toevoegen van bevacizumab aan het FOLFIRI-regime is toegestaan naar keuze van de onderzoeker. Patiënten worden naar één van de volgende twee groepen gerandomiseerd: Groep Middel(en) Dosis en wijze van toediening Duur 1 BBI-608 240 mg oraal tweemaal daags FOLFIRI Standaard FOLFIRI IV, om de 2 weken 2 FOLFIRI Standaard FOLFIRI IV, om de 2 weken Patiënten kunnen doorgaan met de behandeling volgens het protocol zolang ze geen bijwerkingen hebben ervaren die permanente stopzetting van het onderzoeksgeneesmiddel noodzakelijk maken en geen ziekteprogressie hebben getoond op basis van RECIST 1.1-criteria.
Inschatting van belasting en risico
Zie sectie E9.
Publiek
Memorial Drive 640
Cambridge MA 02139
US
Wetenschappelijk
Memorial Drive 640
Cambridge MA 02139
US
Landen waar het onderzoek wordt uitgevoerd
Leeftijd
Belangrijkste voorwaarden om deel te mogen nemen (Inclusiecriteria)
1.1 Er moet een geschreven, ondertekende toestemming voor deelname aan het
onderzoek verkregen worden van de patiënt, op de gepaste wijze volgens van
toepassing zijnde ICH-richtlijnen en plaatselijke en regelgevende vereisten en
dit voorafgaand aan het uitvoeren van eender welke onderzoeksspecifieke
procedure., 1.2 Moeten histologisch bevestigde gevorderde CRC hebben die
metastatisch is., 1.3 Moeten met falen zijn behandeld met één behandeling met
alleen fluoropyrimidine en oxaliplatine met of zonder bevacizumab voor
gemetastaseerde ziekte. Alle patiënten moeten ten minste 6 weken
eerstelijnsbehandeling hebben ontvangen die bevacizumab, oxaliplatine en een
fluoropyrimidine met of zonder bevacizumab in dezelfde cyclus bevatte. Falen
van de therapie wordt gedefinieerd als radiografische progressie tijdens of < 6
maanden na de laatste dosis eerstelijnsbehandeling., 1.4 Behandeling met
FOLFIRI is geschikt voor de patiënt en wordt door de onderzoeker aanbevolen.,
1.5 Beeldvormingsonderzoeken met inbegrip van CT-/MRI-scan van de
borstkas/buik/het bekken of andere scans waar nodig om alle plaatsen van ziekte
te documenteren, en dit uitgevoerd binnen 21 dagen voorafgaand aan
randomisatie. Patiënten met zowel meetbare ziekte of niet-meetbare ziekte zijn
geschikt., 1.6 Patiënten moeten een Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG)
performance status hebben van 0 of 1., 1.7 Moeten * 18 jaar oud zijn., 1.8 Voor
mannelijke of vrouwelijke patiënten die kinderen kunnen krijgen: Moeten akkoord
gaan met het gebruik van anticonceptie of moeten maatregelen nemen om
zwangerschap te voorkomen tijdens het onderzoek en gedurende 180 dagen na de
laatste dosis FOLFIRI bij vrouwelijke en mannelijke patiënten. Patiënten die
BBI-608 als enkelvoudig middel ontvangen zonder FOLFIRI moeten akkoord gaan met
het gebruik van anticonceptie of moeten maatregelen nemen om zwangerschap te
voorkomen tijdens het onderzoek en gedurende 30 dagen na de laatste dosis
BBI-608 bij vrouwelijke patiënten en gedurende 90 dagen bij mannelijke
patiënten., 1.9 Vrouwen die zwanger kunnen worden (women of child bearing
potential, WOCBP) moeten een negatieve zwangerschapstest op serum hebben binnen
5 dagen voorafgaand aan randomisatie. De minimale gevoeligheid van de
zwangerschapstest moet 25 IE/l zijn of equivalente eenheden van HCG., 1.10
Patiënten moeten een waarde voor alanine transaminase (ALT) hebben van * 3 × de
institutionele bovengrens van het normale (upper limit of normal, ULN) [* 5 ×
ULN bij aanwezigheid van levermetastasen] binnen de 14 dagen voorafgaand aan
randomisatie., 1.11 Patiënten moeten een hemoglobinewaarde (Hgb) hebben van *
9,0 g/dl binnen de 14 dagen voorafgaand aan randomisatie. Patiënten mogen geen
transfusie van rode bloedcellen nodig gehad hebben binnen 1 week voorafgaand
aan de baselinebeoordeling voor Hgb., 1.12 Patiënten moeten een totale
bilirubinewaarde hebben van * 1,5 × de institutionele ULN [* 2,0 × ULN bij
aanwezigheid van levermetastasen] binnen de 14 dagen voorafgaand aan
randomisatie., 1.13 Patiënten moeten een totale creatininewaarde hebben van *
1,5 × de institutionele ULN of creatinineklaring van > 50 ml/min berekend
volgens de Cockroft-Gault-formule (Chronic Kidney Disease Epidemiology
Collaboration [CKD-EPI] vergelijking kan ook gebruikt worden) binnen 14 dagen
voor de randomisatie. , 1.14 Patiënten moeten een absoluut neutrofielenaantal
hebben van * 1,5 x 109/L binnen de 14 dagen voorafgaand aan randomisatie., 1.15
Patiënten moeten een bloedplaatjestelling hebben van * 100 x 109/L binnen de 14
dagen voorafgaand aan randomisatie. Patiënten mogen geen transfusie van
bloedplaatjes nodig gehad hebben binnen 1 week voorafgaand aan de
baselinebeoordeling voor bloedplaatjes., 1.16 De voedingsstatus van de patiënt
moet voldoende zijn met een body mass index (BMI) van * 18 kg/m2 en een
lichaamsgewicht van * 40 kg met serumalbumine van *3 g / dL, 1.17 Andere
laboratoriumbeoordelingen bij de baseline, vermeld in rubriek 5, moeten worden
uitgevoerd binnen 14 dagen vóór de randomisatie., 1.18 De patiënt moet
toestemming geven tot het ter beschikking stellen van, en de onderzoeker(s)
moet(en) bevestigen dat hij of zij toegang heeft/hebben tot een representatief
in formaline gefixeerd paraffineblok met tumorweefsel en ermee akkoord gaan dit
in te dienen zodat de specifieke biomarkertests kunnen worden uitgevoerd
(rubriek 12.2.1 en rubriek 13.2). , 1.19 Patiënten moeten goedkeuring geven om
een bloedmonster af te staan zodat de specifiek voorgeschreven correlatieve
markertests kunnen worden uitgevoerd (rubriek 12.2.1)., 1.20 De patiënten
moeten toegankelijk zijn voor behandeling en opvolging. , 1.21 De
protocolbehandeling moet starten binnen 2 kalenderdagen na randomisering van de
patiënt voor patiënten gerandomiseerd voor Arm 1. Patiënten gerandomiseerd voor
Arm 2 moeten protocolbehandeling beginnen binnen 7 kalenderdagen na
randomisatie., 1.22 De patiënt krijgt geen therapie in een gelijktijdig
klinisch onderzoek en de patiënt stemt ermee in niet deel te nemen aan andere
interventionele klinische studies tijdens onderzoeksbehandeling gedurende haar
of zijn deelname aan deze studie., (Zie het protocol voor meer informatie)
Belangrijkste redenen om niet deel te kunnen nemen (Exclusiecriteria)
2.1 Antikanker chemotherapie of biologische behandeling indien toegediend
voorafgaand aan de eerste geplande dosis onderzoeksmedicatie (BBI-608 of
FOLFIRI) binnen de tijdspanne die overeenstemt met de gebruikelijke
cycluslengte van het regime. Er wordt een uitzondering gemaakt voor orale
fluoropyrimidines (bijv. capecitabine, S-1), waarbij er minimaal 10 dagen
moeten verstreken zijn sinds de laatste dosis voorafgaand aan de eerste
geplande dosis onderzoeksmedicatie., 2.2 Meer dan één eerdere behandeling met
chemotherapie die voor gemetastaseerde ziekte is toegediend., 2.3 Zware
operatie binnen 4 weken vóór randomisatie., 2.4 Patiënten met bekende hersen-
of leptomeningeale metastasen worden uitgesloten, zelfs wanneer ze behandeld
worden., 2.5 Vrouwen die zwanger zijn of vrouwen die borstvoeding geven.
Vrouwen mogen geen borstvoeding geven terwijl ze de onderzoeksbehandeling nemen
en gedurende 4 weken na de laatste dosis van BBI-608 of terwijl ze worden
behandeld met FOLFIRI en gedurende 180 dagen na de laatste dosis van FOLFIRI.,
2.6 Maagdarmstelselaandoening(en) die, naar het oordeel van de
bevoegde/hoofdonderzoeker, de absorptie van een oraal middel in belangrijke
mate kan belemmeren (bijv. actieve ziekte van Crohn, colitis ulcerosa,
uitgebreide resectie van maag en dunne darm)., 2.7 Niet in staat of bereid zijn
om dagelijks capsules BBI-608 in te slikken., 2.8 Eerdere behandeling met
BBI-608 of overgevoeligheid voor BBI-608 of één van de hulpstoffen inclusief de
azokleurstoffen sunset geel en allura rood. , 2.9 Niet-gecontroleerde
intercurrente ziekten, waaronder, maar niet beperkt tot, lopende of actieve
infectie, klinisch significante niet-helende of helende wonden, symptomatisch
congestief hartfalen, onstabiele angina pectoris, klinisch significante
cardiale aritmie, significante pulmonaire aandoening (kortademigheid bij rust
of lichte inspanning), niet-gecontroleerde infectie of psychiatrische
aandoening/sociale omstandigheden die een hinderpaal kunnen vormen bij het zich
houden aan de onderzoeksvereisten.
a. Bekend met HIV infectie en/of actieve infectie met hep B of hep C
b. Patienten met klinisch significante ascites of pleurale effusies, 2.10
Bekende overgevoeligheid voor 5-fluorouracil/leucovorine., 2.11 Bekend gebrek
aan dihydropyrimidinedehydrogenase (DPD)., 2.12 Bekende overgevoeligheid voor
irinotecan., 2.13 Abnormale glucuronidatie van bilirubine, bekend als Gilbert*s
syndroom., 2.14 Patiënten met QTc-interval > 470 milliseconden., 2.15 Voor
patiënten die zullen worden behandeld met bevacizumab: zie Protocol, 2.16
Patiënten met een voorgeschiedenis van andere maligniteiten, behalve: voldoende
behandelde niet-melanome huidkanker, genezend behandelde in-situ ziekte, of
andere solide tumoren die genezend behandeld zijn zonder bewijs van ziekte
sinds * 3 jaar., 2.17 Een actieve aandoening die de behandeling volgens het
protocol gevaarlijk kan maken of het vermogen van de patiënt om volgens het
protocol te worden behandeld, kan beletten., 2.18 Elke omstandigheid (bijv.
psychologisch, geografisch, enz.) die het naleven van het protocol niet
toestaat.
Opzet
Deelname
In onderzoek gebruikte producten en hulpmiddelen
Opgevolgd door onderstaande (mogelijk meer actuele) registratie
Geen registraties gevonden.
Andere (mogelijk minder actuele) registraties in dit register
Geen registraties gevonden.
In overige registers
| Register | ID |
|---|---|
| EudraCT | EUCTR2016-001627-31-NL |
| ClinicalTrials.gov | NCT02753127 |
| CCMO | NL58412.028.16 |