Fase 1/2 farmacokinetiek onderzoek van een subcutane formulering van nivolumab monotherapie in verschillende tumoren

BMS onderzoekt de mogelijkheden om het gebruik van nivolumab te verbeteren en
om tegemoet te komen aan de behoeften van patiënten en beroepsbeoefenaren in de
gezondheidszorg. Momenteel wordt de behandeling met nivolumab monotherapie
toegediend via een intraveneus infuus. Als alternatief voor een intraveneus
infuus is BMS een subcutane (SC) vorm van nivolumab aan het ontwikkelen met
rHuPH20, een hyaluronidase-enzym dat de permeatie van subcutaan toegediende
vloeistoffen verbetert, zodat de toedieningstijd van nivolumab significant
wordt verkort en de toegankelijkheid tot de behandeling wordt verbeterd. Een
subcutane dosering met een vaste dosis van een biologisch geneesmiddel biedt
diverse potentiële voordelen voor zorgverleners, waaronder minder
doseringsfouten, minder tijd nodig voor het bereiden en toedienen van het
geneesmiddel en een afname van de bedbezetting op de dagbehandeling.
In het huidige onderzoek worden verschillende doseringen van nivolumab
onderzocht en wordt informatie verzameld over de farmacokinetiek en het
veiligheidsprofiel van subcutaan toegediend nivolumab (BMS-986298). De gegevens
die tijdens dit onderzoek worden verzameld, ondersteunen dosisselectie in een
groter fase 3-onderzoek naar subcutaan toegediend nivolumab (BMS-986298).

Deze studie is overgegaan naar CTIS onder nummer 2023-503554-12-00 raadpleeg het CTIS register voor de actuele gegevens.

De primaire doelstelling van het onderzoek is het beschrijven van de
farmacokinetiek van nivolumab (hoe snel het door het lichaam wordt opgenomen)
wanneer het onder de huid wordt geïnjecteerd (subcutaan) met of zonder rHuPH20.
rHuPH20 is een enzym dat de absorptie van een subcutaan toegediende vloeistof
(in dit geval nivolumab) kan doen toenemen.

De secundaire doelstelling van het onderzoek is het beoordelen van het
veiligheidsprofiel van onder de huid geïnjecteerd (subcutaan) nivolumab en het
beoordelen van het aantal bijwerkingen dat valt onder de categorie
overgevoeligheid/infuus of anafylactische reactie en die binnen 2 dagen na
toediening van het onderzoeksmiddel optreden. Tijdens het onderzoek wordt ook
de immunogeniciteit van nivolumab beoordeeld.

Onderzoek CA209-8KX is een multicenter, gerandomiseerd, open-label fase
1/2-onderzoek waarin de farmacokinetiek (primaire doelstelling) en het
veiligheidsprofiel (secundaire doelstelling) wordt beoordeeld van subcutaan
toegediend nivolumab met of zonder recombinant humaan hyaluronidase PH20
(rHuPH20) bij deelnemers met één van de volgende gevorderde of gemetastaseerde
tumortypes: NSCLC, RCC, melanoom, HCC en MSI-H/dMMR CRC. In deel B, kunnen ook
andere tumortypes worden overwogen. rHuPH20 verbetert de permeatie van
subcutaan toegediende vloeistoffen, waardoor de toedieningsduur aanzienlijk
verbetert.
Het onderzoek is onderverdeeld in de volgende perioden: screening, behandeling
(onderverdeeld in deel A, B, C en D en een vervolgperiode.
Nadat alle deelnemers in deel A en B een enkele dosis subcutaan toegediend
nivolumab hebben gekregen, worden ze overgezet op intraveneus toegediend
nivolumab totdat de dosis subcutane nivolumab is beoordeeld op basis van de
farmacokinetiek en veiligheidsgegevens die zijn verzameld gedurende deel A en B
(PN, 17 Dec 19: as per revised protocol 03: 1200 mg). Als dit is gebeurd,
kunnen deelnemers aan deel A en B doorgaan naar deel C met de vastgestelde
dosis nivolumab en rHuPH20. Deel D is open voor patiënten die niet in één van
de eerdere groepen hebben deelgenomen.
De patiënten blijven deelnemen totdat hun ziekte verergert, de bijwerkingen
onacceptabel worden, ze hun toestemming intrekken, de maximale behandelduur van
104 weken hebben afgerond of totdat het onderzoek wordt beëindigd. Voor elke
deelnemer die niet in staat is om kuur 1 (subcutane onderzoeksbehandeling)
en/of kuur 2 (intraveneus nivolumab) en de bloedafnames voor farmacokiniek in
deel A of B te voltooien, wordt een extra deelnemer gerandomiseerd.
De vervolgbezoeken aan het ziekenhuis vinden plaats op 30 en 100 dagen na de
laatste dosis van het onderzoeksmiddel. Nadat de eerste twee
vervolgbezoekenzijn voltooid, wordt de overleving van de proefpersonen elke 3
maanden gevolgd tot maximaal 5 jaar.

Proefpersonen in deel A en B ontvangen een enkele dosis subcutaan toegediend nivolumab (720 mg of <=960 mg elke 4 weken gevolgd door een intraveneus infuus met nivolumab (480 mg). De subcutaan toegediende nivolumab wordt gegeven met of zonder recombinant humaan hyaluronidase PH20 (rHuPH20). Nadat de optimale dosis subcutaan nivolumab is vastgesteld, kunnen de deelnemers aan deel A en B doorgaan naar deel C (PN, 17 Dec 19: as per revised protocol 03: 1200 mg). Deel D is open voor patiënten die niet aan een van de eerdere groepen hebben deelgenomen. De patiënten in deel C en D ontvangen elke 4 weken subcutaan nivolumab met hyaluronidase. Nivolumab en recombinant humaan hyaluronidase PH20 (rHuPH20) worden door de sponsor geleverd.

In het kader van het onderzoek wordt van de patiënten verwacht dat ze meerdere
bezoeken aan de kliniek afleggen, waar de volgende procedures worden verricht:
lichamelijk onderzoek, meting van de vitale functies, bloedonderzoeken voor
beoordeling van de veiligheid, zwangerschapstesten (voor vrouwen in de
vruchtbare leeftijd) en controle op bijwerkingen. Als er geen gearchiveerd
tumorweefsel beschikbaar is of als het monster te lang geleden werd afgenomen
(langer dan 1 jaar), dienen patiënten een biopsie te ondergaan om deel te
kunnen nemen. Ook dienen patiënten om de 8 weken gedurende het eerste jaar en
daarna elke 12 weken een radiografisch onderzoek te ondergaan van hun tumoren
(CT of MRI) totdat ziekteprogressie optreedt of de behandeling wordt gestaakt,
afhankelijk van wat als laatste optreedt. Bij bepaalde bezoeken wordt voor
onderzoeksdoeleinden (PK, immunogeniciteit en biomarkeronderzoeken) ook bloed
afgenomen. De bezoekfrequentie en het aantal uitgevoerde procedures tijdens dit
onderzoek worden gewoonlijk beschouwd als meer dan de standaardzorg. Deze
procedures worden uitgevoerd door medisch opgeleide professionals en er wordt
alles aan gedaan om de risico*s of het ongemak voor de patiënt te beperken.