Een fase 2-studie van de toediening van daratumumab subcutaan (Dara-SC) in combinatie met carfilzomib en dexamethason (DKd) vergeleken met carfilzomib en dexamethason (Kd) bij deelnemers met multipel myeloom die eerder behandeld zijn met daratumumab om herbehandeling met daratumumab te evalueren

Iedere potentiële deelnemer moet voor deelname aan het onderzoek aan alle
volgende criteria voldoen:
1. Minimaal 18 jaar oud zijn.
2. Gedocumenteerd multipel myeloom hebben, zoals gedefinieerd aan de hand van
onderstaande criteria: Meetbare ziekte bij screening zoals gedefinieerd aan de
hand van een van de volgende punten:
Een M-proteïnespiegel in serum >= 1,0 g/dL bij deelnemers met type
immunoglobuline G (IgG) of met een M-proteïnespiegel in serum >=0,5 g/dL bij
deelnemers van het non-IgG-type, of een M-proteïnespiegel in urine >=200 mg/24
uur; of lichte ketens multipel myeloom zonder meetbare ziekte in het serum of
in de urine: Vrije lichte ketens immunoglobuline in het serum (FLC) >=10 mg/dL
en een abnormale verhouding van immunoglobuline kappa lambda FLC in het serum.
3. Bewijs van respons (gedeeltelijke respons of betere respons op basis van de
bepaling van respons door de onderzoek aan de hand van IMWG-criteria) op
daratumumab-bevattende therapie met een responsduur van ten minste 4 maanden.
4. Gerecidiveerde of refractaire ziekte, zoals hieronder
gedefinieerd:Gerecidiveerde ziekte wordt gedefinieerd als een initiële respons
op eerdere behandeling, gevolgd door bevestigde PD aan de hand van
IMWG-criteria >60 dagen na het stoppen van de behandeling. Refractaire ziekte
wordt gedefinieerd <25% afname in M-proteïne of bevestigde PD aan de hand van
IMWG-criteria tijdens eerdere behandeling of <=60 dagen na het stoppen van de
behandeling.
5. Heeft 1 tot 3 eerdere behandelingslijnen ontvangen waarvan er één
Daratumumab bevatte, en heeft Daratumumab voltooid ten minste 3 maanden
voorafgaand aan randomisatie. Een enkele therapielijn moet uit 1 of meer
bestanddelen bestaan en kan inductie, hematopoëtische stamceltransplantatie of
onderhoudstherapie omvatten. Radiotherapie, bisfosfonaat of een enkele korte
kuur van corticosteroïden (niet meer dan het equivalent van 40 mg/dag
dexamethason gedurende 4 dagen) worden niet al eerdere therapielijnen gezien.
6. Er moet sprake zijn van een ECOG-prestatiestatusscore van 0, 1, of 2.
7. Klinische laboratoriumwaarden van voor de behandeling die voldoen aan de
volgende criteria tijdens de screeningsfase:
a) hemoglobine >=8 g/dL (>=5mmol/L) (zonder eerdere RBC-transfusie binnen 7 dagen
voorafgaand aan de laboratoriumtest; gebruik van recombinant humaan
erytropoëtine is toegestaan);
b) absolute neutrofieltelling (ANC) >=1,0 × 10^9/L (eerdere
groeifactorondersteuning is toegestaan maar moet zonder ondersteuning zijn
binnen 7 dagen voorafgaand aan laboratoriumtest);
c) bloedplaatjestelling >=75 ×10^9/L voor deelnemers bij wie <50% van
beenmergcellen met een kern plasmacellen zijn; anders bloedplaatjestelling van
>=50×10^9/L. Transfusies zijn niet toegestaan binnen 7 dagen van de tests om
deze minimale bloedplaatjestelling te bereiken.
d) aspartaataminotransferase (ASAT) <=2,5 keer de bovengrens van normaal (ULN);
e) alanine-aminotransferase (ALAT) <=2,5 × ULN;
f) totale bilirubine <=1,5 × ULN; behalve bij deelnemers met congenitale
bilirubinemie, zoals het syndroom van Gilbert (in welk geval directe bilirubine
<=1,5× ULN is vereist);
g) geschatte creatinineklaring (CrCl) >=20mL/min per 1,73m^2. CrCl moet worden
berekend met behulp van geschatte glomerulaire filtratiesnelheid MDRD
(Modification of Diet in Renal Disease)-formule.
h) albumine-gecorrigeerd calcium in het serum <=14 mg/dL (<=3,5 mmol/L) of vrij
geïoniseerd calcium <=6,5 mg/dL (<=1,6 mmol/L)
8. Vrouwen die zwanger kunnen raken moeten zich ononderbroken onthouden van
heteroseksuele gemeenschap of tegelijkertijd 2 methoden van betrouwbare
geboortebeperkende middelen gebruiken. Hieronder valt een zeer effectieve vorm
van anticonceptie (afbinden van eileiders, intra-uterien middel, hormoonmiddel
[anticonceptiepillen, injecties, hormoonpleisters, vaginale ringen of
implantaten] of vasectomie van de partner) en één aanvullende effectieve
anticonceptiemethode (mannelijk latex of synthetisch condoom, spiraaltje of
pessarium). Anticonceptie moet 4 weken voorafgaand aan de dosering starten.
Betrouwbare anticonceptie wordt geïndiceerd ook al is er een geschiedenis van
onvruchtbaarheid, tenzij dit vanwege hysterectomie is.
9. Vrouwen die zwanger kunnen worden, moeten een negatieve urine- of serumtest
op zwangerschap hebben bij de screening binnen 14 dagen na randomisatie.
10. Elke patiënt (of een wettelijk aanvaardbare vertegenwoordiger) moet een
toestemmingsformulier ondertekenen waarmee hij of zij aangeeft het doel van het
onderzoek en de benodigde onderzoeksactiviteiten te begrijpen en te willen
deelnemen aan het onderzoek. Deelnemers moeten zich willen en kunnen houden aan
de verboden en beperkingen gespecificeerd in dit protocol, zoals naar verwezen
in het toestemmingsformulier.

Iedere potentiële deelnemer die voldoet aan een van de volgende criteria, wordt
uitgesloten van deelname aan dit onderzoek:

2. Eerdere behandeling met carfilzomib.
3. Eerdere behandeling met daratumumab binnen de afgelopen 3 maanden
voorafgaand aan randomisatie.
4. Stopzetten van Daratumumab vanwege een aan daratumumab gerelateerde
bijwerking.
5. Voorgeschiedenis van maligniteit (buiten multipel myeloom) tenzij alle
behandelingen voor die maligniteit stopgezet werden ten minste 2 jaar voor het
geven van geïnformeerde toestemming en er geen ziekte meer kan aangetoond
worden. Andere uitzonderingen zijn plaveiselcel- en basaalcelcarcinoom van de
huid en carcinoma in situ van de cervix, borst of aan andere niet-invasieve
lesie, die volgens de onderzoeker, samen met de medical monitor van de sponsor,
als genezen wordt beschouwd met minimaal risico op herval binnen de 3 jaar.
6. Allergieën, overgevoeligheid voor of niet verdragen van daratumumab,
hyaluronidase, menselijke proteïnen, of de hulpstoffen daarvan (zie de brochure
voor de onderzoeker), of bekende overgevoeligheid voor van zoogdier afgeleide
producten. Bekende geschiedenis van allergie voor Captisol (een
cyclodextrine-derivaat dat wordt gebruikt om carfilzomib op te lossen).
7. Contra-indicaties voor het gebruik van een van de onderdelen van de
wervelkolombehandelingstherapieën, volgens de lokale voorschrijfgegevens.
8. Heeft een experimentele interventie gehad (inclusief experimentele vaccins)
of heeft een experimenteel invasief medisch hulpmiddel gebruikt binnen 4 weken
voorafgaand aan randomisatie (met uitzondering van experimentele
anti-myeloombehandelingen, die niet binnen 2 weken of 5PK halfwaardetijden van
de behandeling vanaf de eerste dosis van daratumumab mag worden ingenomen,
afhankelijk van welke van de twee langer duurt, voorafgaand aan de datum van
randomisatie).
9. Is zwanger is of geeft borstvoeding, of is van plan om zwanger te worden
tijdens de opname in dit onderzoek of binnen 3 maanden na de laatste dosis
onderzoeksinterventie.
10. Is van plan een kind te verwekken tijdens de opname in dit onderzoek of
binnen 3 maanden na de laatste dosis onderzoeksinterventie.
11. Elke conditie waarvoor, naar mening van de onderzoeker, deelname niet in
het beste belang van de deelnemer zou zijn (bv. aantasting van het welbevinden)
of die de in het protocol gespecificeerde beoordelingen zou kunnen belemmeren,
beperken of in de war sturen.
12. Heeft een experimentele anti-myeloombehandeling ontvangen binnen 2 weken of
5 PK halfwaardetijden van de behandeling vanaf de eerste dosis van daratumumab
mag worden ingenomen, afhankelijk van welke van de twee langer duurt,
voorafgaand aan de datum van randomisatie. De enige uitzondering is noodgebruik
van een korte kuur van corticosteroïden (equivalent van 40 mg/dag dexamethason
voor een maximum van 4 dagen) tot aan 21 dagen voorafgaand aan de behandeling.
Een lijst met anti-myeloombehandelingen met bijbehorende PK halfwaardetijden
vindt u in de handleiding voor vestigingsprocedures voor experimentele
producten.
13. Heeft autologe stamceltransplantatie ontvangen binnen 12 weken voorafgaand
aan de datum van randomisatie, of de deelnemer heeft eerder allogene
stamceltransplantatie ontvangen (ongeacht wanneer).
14. Plannen om een stamceltransplantatie te ondergaan voorafgaand aan
progressie van ziekte in deze studie.
15. Focale radiotherapie binnen 14 dagen voorafgaand aan randomisatie met de
uitzondering van palliatieve radiotherapie voor symptomatische behandeling maar
niet voor meetbare extramedullaire plasmacytomen. Radiotherapie binnen 14 dagen
voorafgaand aan randomisatie voor meetbare extramedullaire plasmacytomen is
niet toegestaan, zelfs niet in geval van palliatieve zorg voor symptomatische
behandeling.
16. Klinische tekenen van meningeale betrokkenheid van multipel myeloom.
17. Een van het volgende:
a) Bekende chronische obstructieve longziekte (COPD) met een geforceerd
expiratievolume binnen 1 seconde (FEV1) van <50% van de voorspelde normale
waarde. NB: FEV1-tests zijn ook vereist voor deelnemers waarvan het vermoeden
bestaat dat ze COPD hebben en deelnemers moeten worden uitgesloten als FEV1
<50% is van de voorspelde nominale waarde.
b) Bekende matige of ernstige aanhoudende astma, of een geschiedenis van astma
binnen de afgelopen 2 jaar, of actuele ongecontroleerde astma van elke
classificatie. (Deelnemers die momenteel lijden aan gecontroleerde periodieke
astma of gecontroleerde milde aanhoudende astma kunnen aan het onderzoek
deelnemen.)
18. Deelnemer is:
a) gekend seropositief voor het humaan immunodeficiency virus (HIV), inclusief
1 of meer van de volgende zaken:
i. ontvangt geen hoog actieve antiretrovirale therapie (ART)
ii. had een wijziging in ART binnen de 6 maanden na start screening
iii. ontvangt ART die mogelijks een effect kan hebben op de studiemedicatie
(overleg met de sponsor om alle medicatie te evalueren voor de start van de
studie)
iv. CD4 aantallen <350 bij screening
v. Acquired immunodeficiency syndrome (AIDS)-gedefinieerde opportunitische
infectie binnen de 6 maanden na start screening
vi. niet akkoord om te starten met ART en op behandeling staan met ART >4 weken
en een HIV virale lading <400 copiën/mL aan het einde van een 4-weekse periode
(om zeker te zijn dat de ART goed wordt verdragen en dat de HIV onder controle
is)
b) seropositief voor hepatitis B (gedefinieerd door een positieve test voor
hepatitis B surface antigen [HBsAg]). Deelnemers met een overwonnen infectie
(ie, deelnemers die HBsAg negatief zijn maar positief voor antilichamen tegen
hepatitis B core antigen [anti-HBc] en/of antilichamen voor hepatitis B surface
antigen [anti- HBs]) moeten gescreened worden met een real-time polymerase
chain reaction (PCR) meting van hepatitis B virus (HBV) DNA niveaus. Diegene
die PCR positief zijn mogen niet deelnemen aan de studie. Uitzondering:
Deelnemers met serologische resultaten die suggestief zijn voor HBV vaccinatie
(anti-HBs positiviteit als enige serologische marker) AND een gekende
voorgeschiedenis van voorgaande HBV vaccinatie, moten niet getest worden voor
HBV DNA via PCR (zie Appendix 16).
c) gekend seropositief zijn voor Hepatitis C (behalve in de setting van een
sustained virologic response [SVR], gedefinieerd als aviremia tenminste 12
weken na het afronden van antivirale therapie)
19. Gelijktijdige medische of psychiatrische aandoening of ziekte (bv. actieve
systemische infectie, ongecontroleerde diabetes, acute diffuse infiltratieve
longziekte, pulmonaire hypertensie) die waarschijnlijk zal conflicteren met
onderzoeksprocedures of resultaten, of die naar mening van de onderzoeker een
gevaar zou inhouden voor deelname aan dit onderzoek.
20. Ongecontroleerde hypertensie, gedefinieerd als een gemiddelde systolische
bloeddruk van >159mmHg of diastolische bloeddruk van >99 mmHg ondanks optimale
behandeling (gemeten volgens de richtlijnen van de European Society of
Hypertension/European Society of Cardiology 2013).
21. Klinisch significante hartaandoeningen, waaronder:
Myocardiaal infarct binnen de 6 maanden van de datum van randomisatie, of
onstabiele of ongecontroleerde zieke/aandoening gerelateerd aan of die een
effect heeft op het functioneren van het hart (eg, onstabiele angina,
congestief hartfalen, New York Heart Association Class III-IV; Appendix 12).
Ongecontroleerde cardiale arritmie (Grade 2 of meer volgens het National Cancer
Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events [NCI-CTCAE] Version
4.03) of klinisch significante electrocardiogram (ECG) abnormaliteiten.
Transthoracale echocardiogram of MUGA scan die een left ventricular ejection
fraction <40% aantoont.
22. Gastro-intestinale aandoening die de opname van orale geneesmiddelen
aanzienlijk kan veranderen.
23. Myelodysplastisch syndroom, plasmacelleukemie (>2,0 × 109/L circulerende
plasmacellen per standaarddifferentiaal) of macroglob