Immunotypering van lymfklieren in immuungemedieerde ontstekingsziekten (IMIDs):
cellulaire en moleculaire biomarkers van lymfklieren in IMIDs

Immuungemedieerde ontstekingsziekten (IMIDs) is een term die verwijst naar
inflammatoire artritis en systemische autoimmuunziekten. Voorbeelden van deze
ziekten zijn reumatoïde artritis (RA), spondyloartritis (SpA), osteoartritis
(OA) en jicht, systemische lupus erythematosus (SLE), het syndroom van Sjögren
(SS), systemische sclerose (SSc), IgG4 gerelateerde ziekte en verschillende
vormen van vasculitis. De onderliggende cellulaire en moleculaire veranderingen
van het immuunsysteem (het immunotype) van deze ziekten zijn nog steeds
grotendeels onbekend. Het blijft dan ook moeilijk om deze ziekten in een vroeg
stadium te diagnosticeren en te classificeren, en om het beloop van de ziekte
bij een individuele patiënt te voorspellen. Ook de respons van de patiënt op de
behandeling is heterogeen en moeilijk te voorspellen, ondanks de ontwikkeling
van een verscheidenheid aan nieuwe en krachtige geneesmiddelen (waaronder de
zogenaamde biologicals). Daarom is er een duidelijke behoefte aan de
identificatie en validatie van cellulaire en moleculaire biomarkers die het
immunotype van een bepaalde ziekte weerspiegelen en nuttige klinische
informatie kunnen verschaffen mbt diagnose, classificatie, prognose en
behandeling, evenals de ontwikkeling van nieuwe therapeutische strategieën.
Biomarkers kunnen worden bestudeerd in verschillende lichaamscompartimenten,
waarvan het perifere bloed en het intra-articulaire synoviaalvocht of weefsel
het meest toegankelijk zijn. Echter, eerdere studies in RA en andere IMIDs
hebben aangetoond dat adaptieve immuunresponsen vaak al plaatsvinden voordat
klinische symptomen van artritis of ontstekingen van andere weefsels aanwezig
zijn. Onderzoek naar biomarkers in andere compartimenten van het lichaam, zoals
de lymfklieren, zou vroege pathogene mechanismen kunnen onthullen, omdat de
immuunrespons meestal in lymfklieren ontstaat em dus vaak vooraf gaat aan de
instroom van effector immuuncellen in het doelweefsel. In 2008 is onze afdeling
begonnen met het bestuderen van de vroege pathogenese van inflammatoire
artritis in lymfklieren. Sindsdien hebben wij meer dan 80 lymfklierbiopsie
procedures uitgevoerd. De procedure wordt over het algemeen goed verdragen en
behalve een klein hematoom dat in de meeste gevallen geen behandeling vereist,
werden er geen complicaties gezien. In de huidige studie, willen we onze
analyses uitbreiden door het onderzoeken en vergelijken van de pathogenese van
verschillende IMIDs door veranderingen van het immuunsysteem die plaatsvinden
in de lymfklieren te bestuderen in vroege en pre-klinische ziekte in
vergelijking met perifeer bloed én met veranderingen in het immuunsysteem die
plaatsvinden in de uiteindelijke uitingslocatie, namelijk het gewricht (knie of
enkel) door het nemen van synoviumbiopten tijdens een mini-artroscopie. Met
deze procedure is al meer dan 15 jaar ervaring binnen onze afdeling en
patiënten verdragen dit ook goed. Omdat er nieuwe MRI technieken beschikbaar
zijn gekomen die de gewrichtsontsteking beter kunnen kwantificeren (tot nu toe
alleen onderzocht bij kinderen), willen we ook een MRI maken van het gewricht
dat gescopieëerd wordt. Op deze manier kunnen de mate van inflammatie en de
veranderingen in het immuunsysteem vergeleken worden tussen lymfeklieren
(immuunsysteemorgaan), perifeer bloed (systemisch) en het gewricht (eindorgaan
voor de ziekte).

Het primaire doel van deze studie is het identificeren van immunologische
veranderingen in lymfklierweefsel van patiënten met verschillende vormen van
inflammatoire artritis en systemische autoimuunziekten, en om deze
veranderingen te correleren met de diagnose, ziektestadium, prognose en respons
op therapie. Wij streven daarbij naar het identificeren en valideren van nieuwe
biomarkers die kunnen worden gebruikt voor "personalised medicine" in IMiDs.
De specifieke immunologische veranderingen die wij bestuderen omvatten onder
andere: TCR en BCR repertoire, fenotype en functie van de (auto-reactieve) T en
B-cellen, cytokineproductie door innate immuuncellen en stromale cellen,
genetische, epigenetische en transcriptionele veranderingen van immuuncellen en
stromale cellen, signaaltransductie routes in immuuncellen en stromale cellen,
antigeenpresentatie en immunomodulatie door stromale cellen
Deze parameters zullen worden vergeleken tussen lymfklieren, bloed en gewricht
(middels synoviumbiopten en MRI) in verschillende ziekten, tussen verschillende
patiënten met een bepaalde ziekte, en tussen de verschillende fasen van de
ziekte om de potentiële waarde als biomarker te bepalen.
Om onze bevindingen goed te kunnen interpreteren is het noodzakelijk om gezonde
controles, personen met een verhoogd risico om IMIDs te ontwikkelen, evenals
eerstegraads familieleden van bepaalde patiëntengroepen te includeren.

Patiënten met IMIDs worden gerekruteerd uit de poliklinieken van het Amsterdam
Reumatologie en immunologie Centrum (AMC, VUmc en Reade) en verwezen naar het
AMC voor deelname aan dit onderzoek. Elke patiënt met artritis of systemische
autoimmuunziekte van bekende (bijvoorbeeld RA, SpA, OA, UA, kristal
artropathieën, SLE, SS, SSc, vasculitis) of onbekende oorsprong kan worden
opgenomen in de studie. Demografische gegevens en klinische gegevens met
betrekking tot diagnose/classificatie, medicijngebruik en ziekte-activiteit
zullen worden verzameld. In totaal zullen 600 patiënten worden opgenomen vanaf
maart 2018 met een inclusieperiode van 3 jaar. Daarnaast zullen we ook
autoantilichaam-positieve personen met een verhoogd risico op het ontwikkelen
van IMIDs, eerstegraads familieleden van IMID patiënten tussen 18-40 jaar oud,
en autoantilichaam-negatieve gezonde controles includeren, om de
pathogenetische processen die leiden tot de ontwikkeling van klinisch manifeste
RA, SpA en andere IMIDs beter te begrijpen. In alle personen zullen lymfklier
en bloedmonsters worden verkregen. Bij patienten met een IMID of een verhoogd
risico op een IMID die daartoe bereid zijn, zal tevens een mini-artroscopie
en/of een MRI gemaakt worden.

Het risico van een hematoom na de biopsie is ongeveer 3%. Dit geneest spontaan.
Een mini-artroscopie brengt een klein risico (<0,3%) met zich mee op een blauwe
plek, bloeding of infectie. Het maken van een MRI geeft geen extra risico*s,
behoudens eventueel een allergische reactie op het contrast middel. Dit is
echter hetzelfde middel dat gebruikt wordt voor klinische MRIs.
De patiënt brengt een aantal keer een bezoek aan onze polikliniek. Totale duur:
5 uur.
Voor de gezonde controles zal de totale tijd 1,5 uur bedragen.