Een multicentrum, open-label fase 1-onderzoek ter beoordeling van de veiligheid, verdraagbaarheid, effectiviteit en farmacokinetiek van DCC-2618 bij patiënten met gevorderde maligniteiten.

DCC-2618 is een nieuwe, orale inhibitor van KIT die ontwikkeld wordt door
Deciphera Pharmaceuticals, LLC, die daarbij gebruik maakt van zijn
gepatenteerde technologieplatform, nl. de kinase switch pocket inhibitor. De
ontdekking en ontwikkeling van DCC-2618 is gebaseerd op de motivatie om een
krachtige remmer te produceren voor een brede reeks gemuteerde vormen van KIT-
en PDGFRα-kinases, waaronder mutaties die onvermijdelijk leiden tot resistentie
voor goedgekeurde gerichte therapieën en refractaire primaire mutaties in
behandelingsnaïeve patiënten. Dit profiel werd bereikt door het optimaliseren
van de binding van de inhibitor en het dwingen van deze oncogene kinases in
inactieve conformaties.

Hoewel van momenteel goedgekeurde tyrosine-kinase-inhibitors is aangetoond dat
zij bepaalde klinisch relevante resistentiemutaties in KIT en/of PDGFRα remmen,
remmen deze middelen slechts een subgroep van gemuteerde vormen van de kinases
en is er geen sprake van een brede remming van het volledige spectrum van
resistentiemutaties die kunnen optreden. DCC-2618 is een brede en krachtige
remmer van een brede reeks primaire en secundaire mutanten van KIT- en PDGFRα-
kinases, waaronder activerende loop-mutaties in exon 17 en 18. DCC-2618 is
geëvalueerd in recombinant-kinasetesten en in cellulaire testen met cellijnen
van gastro-intestinale stromale tumoren (GIST) van behandelingsresistente
patiënten, cellijnen van mastocytose en acute myeloïde leukemie (AML), en
cellijnen getransfecteerd met KIT- of PDGFRα-mutanten.

In vivo heeft DCC-2618 krachtige anti-tumoreffecten in GIST-modellen laten
zien. Orale toediening van DCC-2618 in GIST- en AML-xenograftmodellen liet een
significante reductie in tumorvolume zien in vergelijking met behandeling met
het dragermateriaal, o.a. in exon 17-gemuteerde KIT-modellen. DCC-2618 liet
krachtige remming van KIT-fosforylering en -signaaltransductie zien gedurende
circa 12 uur na een eenmalige orale dosis in het GIST T1-xenograftmodel.
DCC-2618 heeft farmaceutische eigenschappen die tot uiting komen na orale
toediening. DCC-2618 is derhalve een veelbelovende kandidaat voor de
behandeling van zowel GIST en mestcelaandoeningen als andere typen kanker die
worden aangestuurd door KIT- of PDGFRα-kinases.
Er is een reeks niet-klinische in vitro en in vivo experimenten uitgevoerd ter
evaluatie van de farmacodynamiek (PD), de farmacokinetiek (PK) en het
toxicologisch profiel van DCC-2618. Deze onderzoeken ondersteunen de verdere
ontwikkeling van DCC-2618 op basis van de effectiviteit en verdraagbaarheid die
in deze modelsystemen werden waargenomen.
Aanvullende informatie is te vinden in de Investigator's Brochure.

Het huidige onderzoek is een FIH (first-in-human; voor de eerste keer bij
mensen getest) -onderzoek met DCC-2618. Het onderzoek bestaat uit een
escalatiefase waarin toenemende doses van het enkelvoudige middel DCC-2618
worden beoordeeld bij patiënten met gevorderde maligniteiten, gevolgd door een
expansiefase waarin de veiligheid en het preliminair bewijs van de
anti-tumoractiviteit in geselecteerde typen tumoren worden geëvalueerd.

Het is bewezen dat remming van receptor-tyrosine-kinases en/of hun
downstream-doelwitten in diverse typen tumoren in therapeutische effecten
resulteert. Ondanks recente positieve ontwikkelingen en de beschikbaarheid van
gerichte kinase-inhibitors voor bepaalde typen tumoren, ontwikkelen zich in de
meeste tumoren uiteindelijk echter geneesmiddelresistentie en ziekteterugval,
wat de noodzaak benadrukt voor het ontwikkelen van meer effectieve
kinase-inhibitors met een gunstig voordeel-risico-profiel.

DCC-2618 remt een brede reeks primaire en secundaire mutanten van KIT- en
PDGFRα-kinases, waaronder activerende loop-mutaties in exon 17 en 18. DCC-2618
is geëvalueerd in recombinant-kinasetesten en in cellulaire testen met
GIST-cellijnen van behandelingsresistente patiënten, mastocytose- en
AML-cellijnen, en cellijnen getransfecteerd met KIT- of PDGFRα-mutanten.

Gastro-intestinale stromale tumoren
Gastro-intestinale stromale tumoren worden aangestuurd door activerende
mutaties in KIT- (circa 80%) of de gerelateerde PDGFRα (circa 10%)
-receptor-tyrosine-kinases. Bij de presentatie van GIST-patiënten worden
primaire mutaties in het KIT-gen meestal gevonden in exon 9 of 11. Primaire
mutaties in exon 11 verstoren de automatisch-geremde vorm van de kinase, en
primaire mutaties in exon 9 verhogen de receptordimerisatie. Beide mechanismen
veroorzaken ligand-onafhankelijke receptoractivering, wat leidt tot
ongecontroleerde celgroei en celtransformatie. Meerdere op KIT gerichte
therapieën zijn goedgekeurd voor de behandeling van GIST, maar er bestaan
beperkingen ten aanzien van het therapeutisch succes ervan.

Gevorderde systemische mastocytose en hypereosinofiele syndromen
Agressieve SM en MCL zijn 2 subcategorieën van SM die bij de meeste volwassenen
(>80%) worden gekenmerkt door primaire KIT-mutaties in exon 17.
Op dit moment is imatinib de enige goedgekeurde behandeling voor patiënten met
ASM wild-type-KIT of met een onbekende KIT-mutatiestatus.
Geen van de huidige beschikbare KIT-inhibitors, waaronder imatinib, sunitinib
en regorafenib, zijn in staat om een betekenisvolle bijdrage te leveren aan de
remming van KIT D816V en tot op heden is er geen curatieve therapie gevonden
voor ASM en MCL. Behandeling van gevorderde SM blijft één van de meest
uitdagende werkvelden binnen de klinische hematologie. Een therapeutisch middel
dat in staat is om KIT D816V bij deze patiënten te remmen, zou derhalve
voorzien in deze grote onvervulde medische behoefte.
Hypereosinofiele syndromen zijn myeloproliferatieve neoplasma*s waarbij
eveneens sprake is van een significante onvervulde behoefte. Hoewel sommige van
deze aandoeningen vrij gevoelig zijn voor imatinib en het moet worden
voorgeschreven voor patiënten met fusies of mutaties waarvan bekend is dat ze
gepaard gaan met gevoeligheid voor dit middel, zijn er gevallen van resistentie
waarbij sprake is van een onvervulde behoefte. Daarnaast kunnen zeldzame
gevallen van patiënten die intolerant zijn voor imatinib mogelijk baat hebben
bij experimentele PDGFR-inhibitors zoals DCC-2618.

Maligne gliomen
Gliomen zijn afhankelijk van signaaltransductie via PDGF-PDGFR-pathways. Het
ontstaan van oligodendrogliale precursors is afhankelijk van
PDGF-PDGFRA-signaaltransductie en begint al vroeg tijdens de ontwikkeling van
de hersenen.
Deze normale embryonale signaaltransductie wordt gecoöpteerd door tumoren
waaronder maligne gliomen. De meeste GBM*s hebben een hoge expressie van
PDGFRA. Een subset van GBM*s vertoont een hoge amplificatie van de
PDGFRA-locus, waarbij soms ook het aangrenzende KIT-gen betrokken is. Eén van
zo'n co-geamplificeerd GBM heeft een uitstekende respons laten zien die na 14
maanden nog voortduurt bij een patiënt die de aanvangsdosis van DCC-2618
krijgt. Derhalve zullen extra patiënten met maligne gliomen met genomische
veranderingen waaronder amplificatie en/of mutatie van PDGFRA en KIT worden
geworven.

Andere vaste tumoren
In verschillende typen kanker zoals melanomen en testiculaire seminomen zijn
activerende mutaties in de receptor-tyrosine-kinase KIT geïdentificeerd.
Daarnaast is overexpressie van afwijkende wild-type KIT waargenomen in
melanomen, gliomen en neuroendocriene tumoren.

Er zijn dus zeldzame genomische veranderingen van KIT waargenomen in diverse
vaste tumoren naast GIST en maligne gliomen en deze hebben mogelijk baat bij
DCC-2618.
Samenvattend kan gesteld worden dat DCC-2618, een nieuwe tyrosine kinase switch
pocket inhibitor, van grote therapeutische waarde zou kunnen zijn in de
behandeling van patiënten met gevorderde maligniteiten die gepaard gaan met
activerende mutaties in KIT/PDGFRα of die refractair zijn voor bestaande
behandelingen.

Escalatiefase:
De primaire doelstellingen zijn:
• Het beoordelen van de veiligheid en verdraagbaarheid van oraal DCC-2618
• Het vaststellen van een maximaal verdraagbare dosis (MTD) en een aanbevolen
dosis voor fase 2 (RP2D) van oraal DCC-2618
De secundaire doelstellingen zijn:
• Het bepalen van het farmacokinetisch (PK) profiel van oraal DCC-2618
• Het documenteren van preliminair bewijs van de anti-tumoractiviteit van
DCC-2618 bij patiënten met gevorderde maligniteiten
• Het beoordelen van het effect van voedsel op het PK-profiel van oraal DCC-2618
De verkennende doelstellingen zijn:
• Het onderzoeken van de effecten van DCC-2618 op geselecteerde
farmacodynamische (PD) parameters
• Het beoordelen van de polymorfe variaties in genen die coderen voor
geneesmiddelmetaboliserende enzymen en/of transporters die betrokken zijn bij
metabolisme en dispositie van DCC-2618 en DP-5439 en/of in genen die mogelijk
verband houden met klinische respons en/of geneesmiddelgerelateerde toxiciteit
• Het bepalen van de allelfractie van KIT- en PDGFRA-mutaties in plasmacelvrij
DNA (cfDNA) en deze vergelijken met de allelfractie van mutaties in
GIST-tumorweefsel en hun verband met eerdere behandeling en respons op het
onderzoeksmiddel
• Het beoordelen van de metabole tumorrespons in geselecteerde patiënten door
middel van 18F-fluordeoxyglucose-positronemissietomografie (FDG-PET) op basis
van de criteria van de European Organisation for Research and Treatment of
Cancer (EORTC)

Expansiefase:
De primaire doelstellingen zijn:
• Het verder evalueren van de veiligheid en verdraagbaarheid van oraal DCC-2618
• Het bepalen van de anti-tumoractiviteit van DCC-2618 in alle ziekten die in
dit onderzoek onderzocht worden
De secundaire doelstellingen zijn:
• Het bepalen van het farmacokinetisch (PK) profiel (inclusief
populatie-PK-profiel) van oraal DCC-2618
• Het evalueren van de veiligheid en verdraagbaarheid van de RP2D van oraal
DCC-2618 in een cohort van patiënten met matige tot ernstige nierfunctiestoornis
• Het bepalen van de allelfractie van KIT- en PDGFRA-mutaties in plasmacelvrij
DNA (cfDNA) en deze vergelijken met de allelfractie van mutaties in
GIST-tumorweefsel en hun verband met eerdere behandeling en respons op het
onderzoeksmiddel
De verkennende doelstellingen zijn:
• Het karakteriseren van de farmacokinetiek (PK) van het oorspronkelijke
geneesmiddel DCC-2618 en zijn metaboliet, DP-5439
• Het onderzoeken van de relatie tussen de totale geneesmiddelen (DCC-2618 + DP
5439) -blootstelling en de mogelijke veiligheid, PD (PK/PD-relatie), en de
totale geneesmiddelenblootstelling en klinische eindpunten, afzonderlijk
geanalyseerd voor elke cohort en bij alle patiënten die tenminste RP2D krijgen
• Het beoordelen van de polymorfe variaties in genen die coderen voor
geneesmiddelmetaboliserende enzymen en/of transporters die betrokken zijn bij
metabolisme en dispositie van DCC-2618 en DP-5439 en/of in genen die mogelijk
verband houden met klinische respons en/of geneesmiddelgerelateerde toxiciteit
• Het onderzoeken van de effecten van DCC-2618 op geselecteerde
farmacodynamische (PD) parameters
• Het beoordelen van de effecten van DCC-2618 met gebruikmaking van door de
patiënt gerapporteerde uitkomstmaten (PROMs; patient reported outcome measures)
ter ondersteuning van de selectie van toekomstige doseringsregimes.

Dit is een open-label fase 1-onderzoek. Het onderzoek begint met een
Escalatiefase voor het evalueren van toenemende doses van het enkelvoudige
middel DCC-2618, in herhaalde 28 daagse cycli toegediend bij patiënten met
gevorderde maligniteiten met een moleculaire onderbouwing voor activiteit. De
Escalatiefase wordt gevolgd door een Expansiefase voor het verder testen van de
veiligheid, PK, PD en het bewijs van anti-tumoractiviteit bij diverse soorten
tumoren met bewijs van veranderingen in genen die doelwitten zijn van DCC 2618.

Escalatiefase:
Sequentieel toenemende dosisniveaus van oraal DCC-2618, eenmaal daags (q.d.) of
tweemaal daags (b.i.d.) toegediend in herhaalde 28-daagse cycli, worden
geëvalueerd op veiligheid op basis van farmacologisch geleide
3+3-escalatieregels totdat een MTD is vastgesteld of een aanbevolen
expansiedosis/-regime(s) is/zijn vastgesteld (d.w.z. RP2D). Tijdens de
Escalatiefase van het onderzoek is het effect van voedsel op de PK van DCC 2618
en de veiligheid beoordeeld op Dag -7. Vanaf Amendement 3 is de doelstelling
ten aanzien van het effect van voedsel opgeheven omdat er voldoende informatie
beschikbaar is over het effect van een vetrijke maaltijd op de PK en is Dag -7
met zijn de gerelateerde bepalingen niet langer vereist.

Dosisescalatie wordt uitgevoerd volgens een farmacologisch geleide 3+3-opzet
zoals uiteengezet in Tabel 5 1. In elke dosisniveaucohort zullen ten minste 3
patiënten worden opgenomen. Het optreden van 1 dosisbeperkende toxiciteit (DLT)
tijdens Cyclus 1 leidt ertoe dat een cohort wordt uitgebreid tot 6 patiënten
voor aanvullende veiligheidstesten indien verdere dosisescalatie is gepland.
Als er in de uitgebreide cohort 1 of meer extra DLTs optreden, dan wordt het
DLT-dosisniveau vastgesteld, wordt de dosisescalatie stopgezet en wordt een MTD
vastgesteld. Zodra is vastgesteld dat een dosisniveau veilig is, wordt het
dosisniveau van de volgende cohort vastgesteld in overleg met de
arts-onderzoekers op basis van:
1.) veiligheidsgegevens van alle opgenomen patiënten, en
2.) aanvullende PK-gegevens van ten minste 3 patiënten in de huidige cohort die
het bezoek van Dag 15 van Cyclus 1 hebben voltooid.
Als wordt vastgesteld dat een dosisniveau veilig is (d.w.z. 0 DLTs bij 3
patiënten of 1 DLT bij 6 patiënten), dan kan de cohort worden uitgebreid met 6
extra patiënten om verder onderzoek te doen naar de PK, PD, verdraagbaarheid en
anti-tumoractiviteit. Ongewenste voorvallen (AEs) die bij deze extra patiënten
optreden en die voldoen aan de definitie van een DLT tellen niet mee als DLT,
maar worden wel in beschouwing genomen bij de beoordeling van de algehele
veiligheid van het betreffende dosisniveau.
Zodra het DLT-dosisniveau wordt bereikt, kan een MTD worden vastgesteld als
zijnde een voorgaand veilig verklaard dosisniveau (vastgesteld bij >=6
patiënten) of het kan voortvloeien uit beoordeling van extra, lagere,
tussenliggende dosisniveaus die hoger zijn dan het laatste voorgaande veilig
verklaarde dosisniveau. Een MTD wordt gedefinieerd als het hoogste dosisniveau
onmiddellijk onder het DLT-dosisniveau.
Na voltooiing van Cyclus 2 kunnen patiënten escaleren naar een hogere
dagelijkse dosis die als eerst volgende veilig en verdraagbaar is gebleken
(bijv. intra-patiënt-dosisescalatie). Zie paragraaf 5.2.1.2 voor verdere
details over intra patiënt-dosisescalatie in de Escalatiefase.

Expansiefase:
In de Expansiefase worden extra patiënten opgenomen in ziektespecifieke
cohorten voor KIT- of PDGFRA-gemuteerde GIST, SM en andere hematologische
maligniteiten, maligne gliomen en andere vaste tumoren (zie paragraaf 3.4.2
voor verdere details).
In de Expansiefase beginnen patiënten met GIST en andere vaste tumoren met
DCC-2618 (150 mg QD) voor fase 2 (RP2D) voor het verder evalueren van de
veiligheid, verdraagbaarheid en het preliminair bewijs van een
anti-tumorrespons. Voorlopige PK-analyse van drie SM-patiënten liet een
duidelijk lagere blootstelling zien dan GIST-patiënten. Om zeker te zijn van
een voldoende hoge blootstelling aan het onderzoeksgeneesmiddel werd voor
patiënten met SM en andere hematologische maligniteiten 150 mg b.i.d.
geselecteerd. Een dosis van 150 mg b.i.d. is tot op heden met aanvaardbare
veiligheid toegediend aan 66 patiënten. Voor patiënten met SM of andere
hematologische maligniteiten die momenteel DCC-2618 krijgen in een dosis van
150 mg q.d. mag de dosis op elk moment worden verhoogd naar 150 mg b.i.d. Naast
anti-tumoractiviteit kunnen populatie-PK, PD-analyse en door de patiënt
gerapporteerde uitkomstmaten (PROMs) worden gebruikt om de bevestiging van de
RP2D te ondersteunen.
Patiënten met GIST of andere vaste tumoren die in de Expansiefase zijn
opgenomen bij wie sprake is van ziekteprogressie volgens de relevante
indicatieresponscriteria (zie bijlage 10.2, 10.3, 10.7) kunnen na voltooiing
van Cyclus 2 escaleren naar 150 mg b.i.d. Zie paragraaf 5.2.6.1 voor verdere
details over intra patiënt-dosisescalatie in de Expansiefase. Voor SM-patiënten
die aanvankelijk werden opgenomen en behandeld met een dosis van 150 mg q.d.
mag de dosis op elk moment worden verhoogd naar 150 mg b.i.d.. Voor patiënten
met SM of andere hematologische maligniteiten die DCC-2618 in een dosis van 150
mg b.i.d. krijgen, zal de dosis niet worden verhoogd na PD.
De veiligheid en verdraagbaarheid van DCC-2618 worden geëvalueerd bij
-patiënten in cohort 10 met nierfunctiestoornis (paragraaf Error! Reference
source not found.). Patiënten ontvangen de RP2D en in totaal maximaal 10
patiënten worden ingeschreven en geëvalueerd. PK-monsters worden verzameld voor
alle patiënten in dit cohort (paragraaf Error! Reference source not found.).
Patiënten die onvoldoende PK-gegevens hebben, mogen worden vervangen. Patiënten
met ernstige nierinsufficiëntie die cyclus 1 van de behandeling niet voltooien
vanwege redenen die niet onderzoeksmiddelgerelateerd zijn (zoals vroege
ziekteprogressie), mogen worden vervangen. Patiënten met ernstige
nierinsufficiëntie die de behandeling staken vanwege AE's die gerelateerd zijn
aan DCC-2618 zullen niet worden vervangen in het onderzoek.

Escalatie- en Expansiefase:
Naast veiligheid en beoordeling van anti-tumoractiviteit worden het PK-profiel
en de PD-effecten van DCC-2618 beoordeeld. PD-biomarkers uit plasma en volbloed
worden gedurende het gehele onderzoek beoordeeld. PD en bewijs van
behandelingsrespons kan worden onderzocht in een biopt dat tumor- of
mastocytose-cellen bevat, indien beschikbaar. Er wordt één bloedmonster
afgenomen voor farmacogenomisch onderzoek. Er worden FDG-PET-scans gebruikt
voor het beoordelen van de metabole activiteit op basis van EORTC-criteria in
subgroepen van patiënten bij wie de ziekte kan worden beoordeeld met deze
onderzoeksmethode (bijv. GIST). Vanaf Amendement 3 vereist de opdrachtgever
niet langer PET-scans in de Escalatiefase omdat er voldoende gegevens
beschikbaar zijn voor het schatten van het metabole responspercentage in
KIT-gemuteerde GIST. In de Expansiefase worden PET-scans gemaakt bij
GIST-patiënten bij wie sprake is van ziekteprogressie en dosisescalatie (d.w.z.
intra patiënt-dosisescalatie).

Verlengingsfase:
Nadat de patiënten ten minste 12 behandelingscycli met DCC-2618 hebben afgerond
en akkoord zijn gegaan met dit protocolamendement (amendement 8), komen de
patiënten in de verlengingsfase van het onderzoek en vinden er om de 2
doseringscycli bezoeken plaats (schema van beoordelingen voor de
verlengingsfase tabel 3). Patiënten moeten instemmen met de verlengingsfase om
verder aan het onderzoek mee te doen.
Patiënten met vaste tumoren en ziekteprogressie volgens de relevante
indicatieresponscriteria (zie bijlage 10.2, 10.7) in de verlengingsfase kunnen
een verhoging krijgen tot 150 mg tweemaal daags. Als de ziekte verergert,
moeten de patiënten advies krijgen over andere beschikbare, goedgekeurde
behandelopties. Ten tijde van de dosisverhoging mo

Het huidige onderzoek is een FIH (first-in-human; voor de eerste keer bij mensen getest) -onderzoek met DCC-2618. Het onderzoek bestaat uit een Escalatiefase waarin toenemende doses van het enkelvoudige middel DCC-2618 worden beoordeeld bij patiënten met gevorderde maligniteiten, gevolgd door een Expansiefase waarin de veiligheid en het preliminair bewijs van de anti-tumoractiviteit in geselecteerde typen tumoren worden geëvalueerd. In Nederland zullen patiënten alleen in de Expansiefase van het onderzoek worden opgenomen. Alleen in de Expansiefase: In de Expansiefase worden extra patiënten opgenomen in ziektespecifieke cohorten voor KIT- of PDGFRA-gemuteerde GIST, SM en andere hematologische maligniteiten, maligne gliomen en andere vaste tumoren. In de Expansiefase beginnen patiënten met de voorlopige aanbevolen dosis DCC-2618 voor fase 2 (RP2D) voor het verder evalueren van de veiligheid, verdraagbaarheid en het preliminair bewijs van een anti-tumorrespons. Naast anti-tumoractiviteit kunnen populatie-PK, PD-analyse en door de patiënt gerapporteerde uitkomstmaten (PROMs) worden gebruikt om de bevestiging van de RP2D te ondersteunen. Patiënten bij wie in de Expansiefase sprake is van ziekteprogressie volgens de relevante indicatieresponscriteria kunnen na voltooiing van Cyclus 2 escaleren naar een hogere dagelijkse dosis. Zie paragraaf 5.2.6.1 voor verdere details over intra patiënt-dosisescalatie in de Expansiefase. In de Expansiefase beginnen patiënten met GIST en andere vaste tumoren met DCC-2618 (150 mg QD) voor fase 2 (RP2D) voor het verder evalueren van de veiligheid, verdraagbaarheid en het preliminair bewijs van een anti-tumorrespons. Voorlopige PK-analyse van drie SM-patiënten liet een duidelijk lagere blootstelling zien dan GIST-patiënten. Om zeker te zijn van een voldoende hoge blootstelling aan het onderzoeksgeneesmiddel werd voor patiënten met SM en andere hematologische maligniteiten 150 mg b.i.d. geselecteerd. Een dosis van 150 mg b.i.d. is tot op heden met aanvaardbare veiligheid toegediend aan 66 patiënten. Voor patiënten met SM of andere hematologische maligniteiten die momenteel DCC-2618 krijgen in een dosis van 150 mg q.d. mag de dosis op elk moment worden verhoogd naar 150 mg b.i.d. Naast anti-tumoractiviteit kunnen populatie-PK, PD-analyse en door de patiënt gerapporteerde uitkomstmaten (PROMs) worden gebruikt om de bevestiging van de RP2D te ondersteunen. Patiënten met GIST of andere vaste tumoren die in de Expansiefase zijn opgenomen bij wie sprake is van ziekteprogressie volgens de relevante indicatieresponscriteria (zie bijlage 10.2, 10.3, 10.7) kunnen na voltooiing van Cyclus 2 escaleren naar 150 mg b.i.d. Zie paragraaf 5.2.6.1 voor verdere details over intra patiënt-dosisescalatie in de Expansiefase. Voor SM-patiënten die aanvankelijk werden opgenomen en behandeld met een dosis van 150 mg q.d. mag de dosis op elk moment worden verhoogd naar 150 mg b.i.d.. Voor patiënten met SM of andere hematologische maligniteiten die DCC-2618 in een dosis van 150 mg b.i.d. krijgen, zal de dosis niet worden verhoogd na PD. De veiligheid en verdraagbaarheid van DCC-2618 worden geëvalueerd bij -patiënten in cohort 10 met nierfunctiestoornis (paragraaf Error! Reference source not found.). Patiënten ontvangen de RP2D en in totaal maximaal 10 patiënten worden ingeschreven en geëvalueerd. PK-monsters worden verzameld voor alle patiënten in dit cohort (paragraaf Error! Reference source not found.). Patiënten die onvoldoende PK-gegevens hebben, mogen worden vervangen. Patiënten met ernstige nierinsufficiëntie die cyclus 1 van de behandeling niet voltooien vanwege redenen die niet onderzoeksmiddelgerelateerd zijn (zoals vroege ziekteprogressie), mogen worden vervangen. Patiënten met ernstige nierinsufficiëntie die de behandeling staken vanwege AE's die gerelateerd zijn aan DCC-2618 zullen niet worden vervangen in het onderzoek. De Expansiefase bestaat uit een screeningsperiode die binnen 28 dagen vóór de eerste toediening van het onderzoeksmiddel wordt uitgevoerd, een baselinebezoek, een behandelingsperiode van 28-daagse cycli, een intra-patiënt- dosisescalatie (indien van toepassing voor sommige patiënten), een laatste onderzoeksbezoek en een follow-upveiligheidsbezoek binnen 30 dagen na de laatste toediening van het onderzoeksmiddel. Patiënten kunnen het onderzoeksmiddel gedurende maximaal 2 jaar blijven ontvangen of totdat het geneesmiddel in de handel verkrijgbaar is. Dit kan worden verlengd, als de opdrachtgever en de arts-onderzoeker het erover eens zijn, voor patiënten bij wie is aangetoond dat zij klinisch voordeel hebben van het onderzoeksmiddel, het onderzoeksmiddel goed verdragen en zich houden aan de onderzoeksprocedures.

Het is mogelijk dat uw ziekte tijdens uw deelname aan dit onderzoek niet
verbetert of erger wordt. Zolang u het onderzoeksgeneesmiddel gebruikt, kunt u
bijwerkingen hebben. U kunt alle, enkele of geen bijwerkingen krijgen en de
ernst van de bijwerkingen kan per persoon verschillen. De bijwerkingen kunnen
mild, matig, ernstig, langdurig, blijvend of dodelijk zijn. Veel bijwerkingen
verdwijnen kort nadat de behandeling met het geneesmiddel wordt stopgezet, maar
in sommige gevallen kunnen bijwerkingen langer duren. Soms kunnen bijwerkingen
blijvend of ernstig zijn. Er wordt nog steeds onderzoek gedaan naar DCC-2618
bij mensen en niet alle bijwerkingen zijn bekend. Er bestaat een kans op het
optreden van een zeldzame of tot nu toe onbekende bijwerking. U moet het de
onderzoeksarts vertellen als u bijwerkingen ervaart zodra deze zich voordoen,
zelfs als u denkt dat ze niet door het onderzoeksgeneesmiddel worden
veroorzaakt. De onderzoeksarts kan u andere geneesmiddelen geven om het
eventuele ongemak dat u ervaart te verlichten.
Sinds augustus 2018 hebben 227 patiënten met verschillende vormen van kanker in
het Fase 1-onderzoek DCC-2618 gekregen. De volgende bijwerkingen zijn gemeld.
Deze bijwerkingen kunnen al dan niet verband houden met DCC-2618. Sommige
bijwerkingen werden als ernstig beschouwd.
Vaak voorkomende bijwerkingen die zijn gemeld bij meer dan 20% van de patiënten:
• Vermoeidheid (40%)
• Haarverlies (39%)
• Spierpijn (34%)
• Obstipatie (29%)
• Hand-voetsyndroom (blaren, roodheid, zwelling en pijn aan de handpalmen en/of
de voetzolen, 26%)
• Misselijkheid (25%)
• Verminderde eetlust (23%)
• Hoge bloedwaarden van een enzym dat vet afbreekt (22%)
Soms voorkomende bijwerkingen die zijn gemeld bij 20% van de patiënten of
minder:
• Gewichtsverlies (20%)
• Buikpijn (18%)
• Diarree (17%)
• Braken (16%)
• Daling van de concentratie ijzer in het bloed, waardoor u zich moe of
kortademig kunt voelen (15%)
• Gewrichtspijn (15%)
• Hoge bloeddruk (15%)
• Kortademigheid (15%)
• Huiduitslag (14%)
• Hoofdpijn (13%)
• Droge huid (12%)
• Verhoogde bilirubinewaarden in het bloed (bilirubine is een pigment dat door
de lever wordt geproduceerd). Verhoogde waarden kunnen leiden tot mogelijke
geelkleuring van de huid en/of de ogen en kunnen wijzen op leverschade (12%)
• Pijn in de extremiteiten (12%)
• Hoesten (11%)
• Spierkrampen (11%)
Sommige van de gemelde bijwerkingen werden als ernstig beschouwd (er was
bijvoorbeeld ziekenhuisopname nodig of de arts vond dat ze medisch gezien van
belang waren). Hierna volgt een overzicht van ernstige bijwerkingen die zijn
gemeld bij 2 patiënten of meer. Deze bijwerkingen kunnen al dan niet verband
houden met DCC-2618.
• Bij 8 patiënten (4%): buikpijn
• Bij 6 patiënten (3%): kortademigheid
• Bij 4 patiënten (2%): koorts
• De volgende bijwerkingen zijn elk gemeld bij 3 patiënten (1%): blokkade in de
darmen, levensbedreigende bloedvergiftiging, urineweginfectie, daling van de
concentratie ijzer in het bloed, verhoogde bilirubinewaarden, verwarring
• De volgende bijwerkingen zijn elk gemeld bij 2 patiënten (1%): vochtophoping
in de buik, slikproblemen, bloeding in de darmen, longontsteking, ontsteking
van de alvleesklier, braken, vermoeidheid, verhoogde waarden van een enzym dat
vet afbreekt, veranderingen in de mentale toestand, pijn op de borst,
hartfalen, bloedstolsels, lage bloeddruk, nierfalen, vallen

Bij één patiënt die werd behandeld met DCC-2618 werd de diagnose
Stevens-Johnson-syndroom gesteld. Deze patiënt herstelde toen de behandeling
met DCC-2618 werd stopgezet. Stevens-Johnson-syndroom is een zeldzame, ernstige
aandoening van de huid en de slijmvliezen. Het begint met griepachtige
symptomen, gevolgd door een pijnlijke rode of paarsachtige uitslag die zich
over het lichaam verspreid en blaren. De bovenste laag van de aangedane huid
sterft af en laat los. Vervolgens geneest de huid weer. Dit is een ernstige
aandoening die levensbedreigend kan zijn.

Bij één patiënt die werd behandeld met DCC-2618 werd de diagnose diastolische
dysfunctie gesteld. Dit is een aandoening waarbij het hart moeite heeft om
tussen twee slagen in te ontspannen.
Sinds augustus 2018 zijn tijdens het onderzoek 27 patiënten overleden, waarvan
de meeste (22 patiënten) zijn overleden als gevolg van progressie van de
ziekte. Eén patiënt overleed als gevolg van een galbuisinfectie en één patiënt
overleed als gevolg van een hartstilstand; van geen van beide voorvallen werd
aangenomen dat ze verband hielden met de onderzoeksbehandeling. Drie patiënten
overleden door onbekende redenen. Hoewel er vóór augustus 2018 geen
sterfgevallen waren waarvan werd aangenomen dat ze verband hielden met de
onderzoeksbehandeling, werd er in december 2018 melding gemaakt van één patiënt
die was overleden als gevolg van een hartstilstand die mogelijk verband hield
met de onderzoeksbehandeling.


Huidbijwerkingen waargenomen in het fase 1-onderzoek die mogelijk verband
houden met DCC-2618:
Sommige patiënten die tot op heden met DCC-2618 zijn behandeld, hebben
veranderingen in de huid gemeld. Sinds augustus 2018 hebben elf (11) patiënten
een geneesbare vorm van huidkanker (plaveiselcelcarcinoom) gehad. Dit werd
behandeld door de tumoren te verwijderen met behulp van een poliklinische
chirurgische ingreep. Deze veel voorkomende vorm van kanker treedt meestal op
in aan de zon blootgestelde huid en kan met het blote oog worden gezien als
vaak, droge, schilferige, verhoogde of ingedeukte, traaggroeiende bultjes in de
huid. Andere gemelde huidveranderingen die hierboven niet worden genoemd, waren
niet-kankerachtige huidlaesies (actinische keratose en keratoacanthoom) die bij
13 patiënten werden gemeld.


Risico's voor patiënten met lactose-intolerantie: DCC-2618-pillen bevatten
lactose; daarom moeten patiënten met lactose-intolerantie dit met hun arts
bespreken.

Mogelijke wisselwerkingen tussen geneesmiddelen: DCC-2618 kan invloed hebben op
de werking van andere geneesmiddelen die u gebruikt en andere geneesmiddelen
kunnen invloed hebben op de werking van DCC-2618.

Bloedafname: Dit kan pijn, een bloeding en/of een bloeduitstorting veroorzaken.
U kunt flauwvallen en/of een infectie ontwikkelen met roodheid en irritatie van
de ader op de plaats waar het bloed is afgenomen. Regelmatige bloedafname kan
anemie (een laag aantal rode bloedcellen) veroorzaken, waarvoor uiteindelijk
een bloedtransfusie noodzakelijk zou kunnen zijn. Alles bij elkaar nemen we
maximaal 129 ml bloed bij u af. Deze hoeveelheid geeft bij volwassenen geen
problemen.

Tumorbiopsiemonster: Risico's omvatten bloeding, pijn en infectie. U krijgt een
verdoving om de plaats waar het biopsiemonster wordt afgenomen ongevoelig te
maken. Zodra de verdoving is uitgewerkt, kunt u pijn voelen die enkele dagen
kan aanhouden. Risico's die verbonden zijn aan een plaatselijke verdoving zijn
pijn tijdens de toediening, langdurige ongevoeligheid, infectie of een reactie
op het gebruikte middel.

Risico*s met betrekking to ECG: De tape die wordt gebruikt om de elektroden aan
uw huid te hechten, kan wat roodheid en / of zwelling veroorzaken.

CT-scanrisico's: Terwijl u deelneemt aan dit onderzoek, kunnen CT-scans met
behulp van radioactiviteit worden gebruikt om uw ziekte te evalueren. Op lange
termijn, gedurende vele jaren, is er een zeer laag risico op het ontwikkelen
van een nieuwe kanker als gevolg van de radiologische evaluatie.

Tijdens een CT-scan wordt een kleurstof in uw ader geïnjecteerd. De kleurstof
die wordt gebruikt bij CT-scans kan pijn, branderig gevoel, opvliegers en een
ernstige allergische reactie veroorzaken, vooral bij personen met eerdere
allergieën voor jodium. De CT-kleurstof kan nierschade veroorzaken, die
contrast-geïnduceerde