Een open-label, enkele sequentie, cross-over-onderzoek naar geneesmiddelinteracties waarbij het effect van pexidartinib op de farmacokinetiek van substraten van CYP3A4 en CYP2C9 bij patiënten wordt beoordeeld

Pexidartinib is een nieuwe orale actieve klein-molecuul tyrosinekinaseremmer
die zich richt op koloniestimulerende factor 1 (CSF1) receptor (CSF1R), KIT (de
receptor voor stamcelfactor) en oncogene FMS-achtige tyrosinekinase-3 (FLT3),
de receptor voor FLT3-ligand. Bij in-vitroscreening tegen een breed panel van
226 kinasen vertoonde pexidartinib krachtige en selectieve remming tegen de
beoogde doelen: CSF1R, KIT en geactiveerd FLT3. Pexidartinib blokkeerde
eveneens osteoclastdifferentiatie en celgroei van CSF1-afhankelijke cellijnen.
Pexidartinib blokkeert CSF1R-activiteit in een verscheidenheid van
in-vivomodellen. Pexidartinib toont dosisafhankelijke remming van splenomegalie
in een ontwikkeld CSF1R-afhankelijk muismodel. In het collageen-geïnduceerde
artritismodel toont pexidartinib aanzienlijke werkzaamheid door de activiteit
van macrofagen en osteoclasten die de zieke gewrichten infiltreren te
blokkeren, de synoviale ontsteking en kraakbeenvernietiging te verminderen en
de klinische scores voor zwelling en roodheid van gewrichten, vingers en tenen
te verminderen, zelfs bij de behandeling van gevorderde ziekte.

De effecten van pexidartinib op meerdere aspecten van tumorigenese zijn met
cellulaire analysen en in-vivo-analysen getypeerd. De proliferatie van
cellijnen die afhankelijk zijn van stamcelfactor (SCF) of endogene FLT-3
interne tandemduplicaties (ITD) wordt geremd bij halfmaximale remmende
concentraties (IC50) lager dan 1 *mol/l. Daarnaast worden CSF-geïnduceerde
autofosforylering van CSF1R en SCF-geïnduceerde autofosforylering van KIT sterk
geremd door pexidartinib. Tot slot wordt de receptoractivator van NF-kappa
B-ligand (RANK-L)- en CSF1-afhankelijke differentiatie van osteoclastprecursors
ook sterk geremd door pexidartinib. Deze in-vitroresultaten vertalen de
effecten van pexidartinib in verschillende in-vivomodellen voor
CSF1R-afhankelijke proliferatie, CSF1R-afhankelijke osteoclastdifferentiatie,
FLT3-ITD-afhankelijke tumorgroei en KIT-afhankelijke mestcelproliferatie.

Primaire doelstellingen
Het beoordelen van de effecten van pexidartinib op de PK-parameters van een
enkele dosis midazolam en tolbutamide bij patiënten.

Secundaire doelstellingen
Evalueren:
- Het vaststellen van de totale respons (ORR, overall response rate) bij
patiënten met TGCT, melanoom met mutatie in het KIT-gen of andere tumoren
- Het beoordelen van de veiligheid en verdraagzaamheid van pexidartinib alleen
en in combinatie met een enkelvoudige dosis midazolam en tolbutamide
- Het vaststellen van de veiligheid van pexidartinib gegeven als monotherapie
gedurende langere perioden
- Het evalueren van de PK van pexidartinib en ZAAD-1006a

Verkennende doelstellingen
Evalueren:
- Andere werkzaamheidsmetingen, waaronder:
- Duur van de respons
- Tijd tot progressie (voor TGCT en andere niet-maligne tumoren)
- Progressievrije overleving (voor maligne tumoren)
- Farmacogenomische analyse (PGx-analyse)
- Optioneel (naar het oordeel van de onderzoeker/patiënt): Farmacodynamiek
(PDy) van pexidartinib bij behandelde patiënten
- Optioneel (naar het oordeel van de onderzoeker/patiënt): Analyse van
tumorbiomarker

Dit open-label crossover-onderzoek op basis van een enkele sequentie bestaat
uit 2 gedeelten:

Deel 1: Een eerste crossover-gedeelte met een enkele sequentie om het effect
van pexidartinib op de PK van midazolam en tolbutamide te evalueren, de
DDI-fase (Drug Drug Interaction).

Deel 2: Een evaluatie van de werkzaamheid en veiligheid van pexidartinib bij de
behandeling van verschillende soorten tumoren.

De keuring vindt plaats tussen dag -21 en dag -1. De totale duur van deelname
(met uitzondering van de keuring) bedraagt voor elke patiënt in deel 1 ongeveer
15 dagen. Behandeling met pexidartinib (800 mg/dag) begint op dag 3. Daarna
gaat de behandeling met pexidartinib verder met tweemaal daagse toediening in
doses die hieronder staat omschreven om de werkzaamheid en veiligheid te
evalueren totdat er geen klinisch voordeel meer is of totdat er aan andere
redenen voor stopzetting
wordt voldaan.

Deel 1:
- Op dag 1 krijgen patiënten een enkele orale dosis midazolam (2 mg) en
tolbutamide (500 mg) en er worden PK-monsters afgenomen na respectievelijk 48
uur.
- Op dag 3 wordt er gestart met een tweemaal daagse dosis pexidartinib (800
mg/dag) en deze blijft gegeven worden tijdens de rest van deel 1 en in deel 2.
Op de eerste dag van de behandeling met pexidartinib (dag 3) wordt er
tegelijkertijd met de ochtenddosis pexidartinib (400 mg) een enkele dosis
midazolam (2 mg) en tolbutamide (500 mg) gegeven, en er worden PK-monsters
verzameld na 10 uur (pexidartinib) en 48 uur (midazolam en tolbutamide).
- Op dag 13 wordt er tegelijkertijd met de ochtenddosis pexidartinib (400 mg)
een enkele dosis midazolam (2 mg) en tolbutamide (500 mg) gegeven, en er worden
PK-monsters verzameld na 10 uur (pexidartinib), 48 uur (midazolam en
tolbutamide).

In deel 2 blijven patiënten tweemaal daags pexidartinib ontvangen in een dosis
van 800 mg/dag. Patiënten worden beoordeeld op veiligheid en werkzaamheid. Er
kan een optioneel tumorbiopt of gearchiveerd tumormonster onder specifieke
geïnformeerde toestemming en/of bloedmonsters voor circulerend tumor DNA worden
verzameld bij keuring en tijdens de behandeling met pexidartinib voor een
verkennende analyse van tumorbiomarkers naar het inzicht van de
onderzoeker/patiënt.

- Referentiebehandeling met tolbutamide: enkele orale dosis tolbutamide (500 mg) op dag 1. - Referentiebehandeling met midazolam: enkele orale dosis midazolam (2 mg) op dag 1. - Testbehandeling met tolbutamide: enkele orale dosis tolbutamide (500 mg) op dag 3 gelijktijdig gegeven met pexidartinib, en op dag 13 na ongeveer 10 dagen tweemaal daagse dosis pexidartinib. - Testbehandeling met midazolam: enkele orale dosis midazolam (2 mg) op dag 5 gelijktijdig gegeven met pexidartinib, en op dag 13 na ongeveer 10 dagen tweemaal daagse dosis pexidartinib. - Behandeling met pexidartinib: Pexidartinib wordt oraal toegediend in een totale dagelijkse dosis van 800 mg (400 mg 's ochtends en 400 mg 's avonds in continue cycli van 28 dagen, te beginnen op dag 3).

Pexidartinib liet een farmacologische activiteit en antitumoractiviteit zien in
verschillende in-vitro-
en tumormodellen zien. Het wordt momenteel onderzocht in een aantal fase
1-3-onderzoeken voor
de behandeling van tumoren en TGCT. Bewijs voor klinische activiteit werd
waargenomen bij
TGCT.

Veiligheidsgegevens voor pexidartinib zijn afkomstig van niet-klinische en
klinische onderzoeken. Levertoxiciteit en
myelosuppressie zijn belangrijke geïdentificeerde risico's en embryofoetale
toxiciteit worden als
een belangrijk potentieel risico bij pexidartinib. Levertoxiciteit die werd
waargenomen in klinische onderzoeken
omvatte gevallen van levercholestase bij behandeling met een enkel middel in
het fase 3 PLX108-10-
onderzoek. Maatregelen om de risico's te minimaliseren, zoals frequent
monitoring tijdens de eerste 8 weken van de
behandeling met pexidartinib, zijn in dit protocol opgenomen. Door het protocol
vastgestelde dosisverlagingen
en stoppen met pexidartinib, meer laboratoriumcontroles en
het rapporteren van bevindingen moeten worden gevolgd. Daarnaast moet
hernieuwde blootstelling aan pexidartinib
eerst worden besproken met de medische monitor van de opdrachtgever.
De voordelen en risico's van pexidartinib moeten voor elke potentiële patiënt
worden beoordeeld.