Een Gerandomiseerd, Open-Label, Fase 2-onderzoek ter Evaluatie van Ramucirumab in Pediatrische Patiënten en Adolescenten met Recidiverende, Terugkerende, of Progressieve Synoviaal Sarcoom.

Synoviaal Sarcoom is het meest voorkomende non-rhabdomyosarcoom STS in kinderen
en adolescenten en omvat 10% van alle STSen (Soole et. al. 2014). SS komt voor
in zowel kinderen als volwassenen en wordt geclassificeerd als een kwaadaardige
mesenchymatische tumor, welke wordt gekarakteriseerd door lokale invasiviteit
en welke de neiging heeft zich te metastatiseren (Ferrari et. al. 2015). Deze
tumoren bevinden zich nabij peesscheden, gewrichtsholten en bursae en
metastatiseerd geregeld richting de longen of lympheklieren (Stanelle et. al.
2013). Behandelstrategieen zijn lastig vast te stellen door een lage incidentie
en welke ongebruikelijk klinische patronen vertoont die atypisch zijn voor
lokale herhaling, metastase of behandelrespons. Voor zowel volwassenen als
pedriatische patienten met SS is de huidige standaard benadering voor de ziekte
is resectie; stralingstherapie en/of chemotherapie kan gegeven worden voor of
na opereren. Een chemo-gevoelige kwaadaardigheid; SS-tumoren reageren op
ifosamide-gebaseerde chemotherapie (vaak in combinatie doxorubicine en in het
algemeen met multimodale therapie). Echter, er is geen gedefinieerde
standaardbehandel regime voor de terugkerende vorm. Ondanks initiele
behandeling heeft 25 tot 40% van de pedriatische patienten met SS, welke
initieel enkel lokale tumoren hebben, te maken met recidiverende of
terugkerende ziekte. In deze patienten is de 5-jarige overlevind slechts 30 tot
42% na de terugval van de ziekte (Ferrari et al. 2015; Soole et al. 2014).


Ramucirumab is een monoclonaal antilichaam (mAb) dat zich richt op menselijke
receptoren en zich specifiek bindt aan VEGF receptor 2. De binding van
ramucirumab aan VEGF receptor 2 voorkomt interactie met de activerende liganden
(VEGF-A, VEGF-C en VEGF-D). Als gevolg blokkeert ramucimumab de
ligandgestimuleerde activering van VEGF Receptor 2 en de signalerende
componenten hiervan, inclusief door p44/p42-mitogeen geactiveerde eiwitkinases.
Dit neutraliseert ligandgeïnduceerde verspreiding en migratie van menselijke
endothele cellen en blokkeert uiteindelijk de groei en propagatie van de tumor.

Ramucirumab is nog niet goedgekeurd voor pediatrische patiënten, maar wordt
onderzocht in de lopende I4T-MC-JVDA (JVDA)-studie. Bij volwassenen boekt
ramucirumab verbeterde resultaten, inclusief algehele overleving, bij meerdere
indicaties als zowel monotherapie als in combinatie met andere geneesmiddelen.
Ramucirumab is goedgekeurd als monotherapie of in combinatie met paclitaxel in
de Verenigde Staten (VS), de Europese Unie (EU), Japan, en andere landen voor
de behandeling van volwassen patiënten met gevorderde maagkanker of
adenocarcinoom aan de slokdarm met ziekteprogressie tijdens of na eerdere
behandeling met platina en/of fluoropyrimidine chemotherapie. De goedkeuringen
zijn gebaseerd op de klinische werkzaamheid en veiligheid die zijn aangetoond
in 2 wereldwijde, gerandomiseerde, dubbelblind en placebogecontroleerde fase 3
studies, REGARD (Fuchs et al. 2014) en RAINBOW (Wilke et al. 2014).

Primair:
- Evaluatie van de progressievrije overleving (PFS) van patienten die worden
behandeld met ramucirumab in combinatie met gemcitabine en docetaxel in
tegenstelling tot enkel gemcitabine en docetaxel bij pediatrische en
jongvolwassen patiënten met SS.

Secundair:
- Evaluatie van de veiligheid en verdraagzaamheid van ramucirumab in combinatie
met gemcitabine en docetaxel in tegenstelling tot alleen gemcitabine en
docetaxel bij pediatrische en jongvolwassen patiënten met SS.
- Evaluatie van de werkzaamheid van ramucirumab in combinatie met gemcitabine
en docetaxel in tegenstelling tot alleen gemcitabine en docetaxel bij
pediatrische en jongvolwassen patiënten met SS.
- Karakterisering van de FK van ramucirumab wanneer dit samen met gemcitabine
en docetaxel toegediend wordt bij pediatrische en jongvolwassen patiënten met
SS.
- Beoordeling van de immunogeniciteit van ramucirumab wanneer dit samen met
gemcitabine en docetaxel toegediend wordt bij pediatrische en jongvolwassen
patiënten met SS.

De verkennende doelstellingen zijn:
- Het onderzoeken van bijkomende maten van de werkzaamheid van ramucirumab in
combinatie met gemcitabine en docetaxel in tegenstelling tot alleen gemcitabine
en docetaxel bij pediatrische en jongvolwassen patiënten met SS.
- Het onderzoeken van de verbanden tussen biomarkers, het stadium van de ziekte
en klinische resultaten.

Studie JV02, gecombineerd met protocol J1S-MC-JAAA (hierna CAMPFIRE Master
Protocol genoemd) is een fase 2, gerandomiseerd onderzoek in pedriatische
patienten en jongvolwassenen met recidiverend, terugkerend or progressief
synoviaal sarcoom, welke niet geevalueerd kunnen worden middels opereren, naar
ramucirumab in combinatie met docetaxel en gemcitabine.

Patienten worden gerandomiseerd in een 2 staat tot 1 ratio en krijgen
experimentele of controle therapie.

Het primaire eindpunt van de study (PFS) wordt gevalueerd middels een
Bayesiaanse analyse waarbij informatie aangaande historische controle
uitkomsten alsmede de effecten vanuit studie JV01 worden geincludeerd.

Deze opzet maakt het mogelijk een gereduceerd deel van de patiënten te
randomiseren in controletherapie, terwijl de kracht behouden blijft met het oog
op beperkingen in steekproefomvang geassocieerd met de onderliggende
zeldzaamheid van de ziekte. Details over de Bayesiaanse analyse worden
verstrekt in het statistische analyseplan (SAP).

Sinds 31 december 2020 is ramucirumab of ramucirumab/placebo alleen
(monotherapie) of in combinatie met diverse geneesmiddelen tegen tumoren aan
ongeveer 10637 patiënten met verschillende soorten kanker gegeven in klinische
fase 1/1b-, fase 2- en fase 3-onderzoeken in het
ramucirumab-ontwikkelingsprogramma. Naar schatting hebben 6501 patiënten
ramucirumab gekregen: 1452 patiënten kregen alleen ramucirumab en 5049
patiënten kregen ramucirumab in combinatie met andere geneesmiddelen tegen
kanker.

Dit risicoprofiel is gebaseerd op veiligheidsgegevens van klinische onderzoeken
waarin patiënten werden behandeld met alleen ramucirumab (monotherapie) of
ramucirumab in combinatie met andere geneesmiddelen tegen kanker. Er namen
ongeveer 6094 patiënten deel aan deze onderzoeken.

Zeer vaak voorkomende bijwerkingen
• Maagpijn
• Hoge bloeddruk
• Waterige ontlasting
• Vermoeidheid/weinig energie/zwakte
• Ophoping van vocht, wat zwelling van het weefsel veroorzaakt in lichaamsdelen
zoals de benen en de buik
• Vermindering of verlies van eetlust
• Slaapgebrek
• Koorts
• Misselijkheid
• Braken
• Eiwit in de urine
• Hoofdpijn
• Neusbloeding
• Rugpijn
• Laag aantal bloedplaatjes
• Abnormaal laag eiwitgehalte (albumine) in het bloed.

Vaak voorkomende bijwerkingen
• Verstopping van slagaders door een bloedstolsel
• Verstopping van de darm
• Neusbloeding
• Huiduitslag
• Hoofdpijn
• Lage gehalten belangrijke chemische stoffen, zoals kalium en natrium, in het
bloed
• Laag aantal neutrofielen (een soort witte bloedcel)
• Eiwit in de urine
• Verminderde hersenfunctie bij patiënten met leverschade/-falen
• Verslechtering van de nierfunctie bij patiënten met leverfalen.

Soms voorkomende bijwerkingen
• Scheuren (perforaties) in de maag- of darmwand

Andere gegevens in verband met ramucirumab in onderzoeken

Abnormale of langzame/slechte wondgenezing
Ramucirumab kan het risico op abnormale of langzame/slechte wondgenezing
verhogen. U mag gedurende 4 weken voorafgaand aan een geplande operatie geen
ramucirumab ontvangen en uw arts besluit op basis van een klinische beoordeling
van goede wondgenezing wanneer u weer met de behandeling kunt beginnen.
Als een patiënt tijdens de therapie last krijgt van abnormale of
langzame/slechte wondgenezing, moet het gebruik van ramucirumab worden gestopt
totdat de wond volledig is genezen.

Risico op leverfalen en ander ernstig leverletsel
Patiënten met littekens op de lever en een matig tot ernstig beperkte
leverfunctie hebben een hoger risico op het ontwikkelen van leverfalen. Tekenen
van leverfalen zijn hoge leverenzymwaarden in het bloed, opzwelling van de buik
door vochtophoping, veranderingen in de hersenfunctie en afname van de
nierfunctie. Deze voorvallen kunnen levensbedreigend of dodelijk zijn.

Abnormale buisachtige verbindingen of gangen in het lichaam genaamd fistels
Ramucirumab kan het risico op de ontwikkeling van abnormale buisachtige
verbindingen of gangen in het lichaam tussen een hol of buisvormig orgaan en
het lichaamsoppervlak of tussen twee holle of buisvormige organen verhogen.
De behandeling met ramucirumab moet worden gestopt als er abnormale buisachtige
verbindingen of gangen in het lichaam ontstaan bij patiënten.

Schildklierdisfunctie
Ramucirumab kan invloed hebben op de werking van de schildklier, wat leidt tot
een afname in de productie van bepaalde belangrijke hormonen.

Vaak voorkomende bijwerkingen
Abnormale toename van het aantal bloedvaten, meestal op het huidoppervlak. Dit
ziet er mogelijk uit als een rode, laesie die boven het huidoppervlak uitkomt
en mogelijk groter wordt en/of bloedt (hemanmgioom). Een verandering van stem,
zoals heesheid. Een abnormaal lage activiteit van de schildklier.

Zelden voorkomende bijwerkingen
Abnormale bloedstolling in kleine bloedvaten in verschillende organen; komt het
meeste voor in de nieren; veroorzaakt een minder goede doorbloeding en mogelijk
schade aan de organen (trombotische microangiopathie). Rode bloedcellen (die
zuurstof vervoeren) en bloedplaatjes (die helpen bij het stollen van bloed)
kunnen worden afgebroken.

Symptomen van trombotische microangiopathie zijn onder andere blauwe
plekken/bloedingen, vermoeidheid, kortademigheid, minder uitscheiding van
urine, opgezwollen benen, hoofdpijn, verwardheid en symptomen van een beroerte.
Eiwit in de urine en hoge bloeddruk kunnen voorkomen.

Posterior reversible encephalopathy syndrome (PRES), een zeldzame maar ernstige
hersenaandoening, werd gemeld bij patiënten die met ramucirumab worden
behandeld. Tekenen en symptomen van PRES zijn, onder andere, hoofdpijn,
aanvallen, veranderingen in het gezichtsvermogen en veranderingen in het
mentaal functioneren, met of zonder hoge bloeddruk. Deze symptomen stoppen of
verbeteren gewoonlijk binnen een aantal dagen, maar bepaalde patiënten kunnen
blijvend veranderingen in mentale functie ervaren of overlijden. Patiënten die
PRES ervaren, moeten het gebruik van ramucirumab blijvend stopzetten.
Als u geneesmiddelen gebruikt die tot dezelfde klasse als ramucirumab behoren,
kunnen deze het risico op verdikking of verzwakking van de wand van een
bloedvat (aneurysma), een scheur in de wand van een bloedvat (dissectie) of een
aderbreuk verhogen. Patiënten met een voorgeschiedenis van hoge bloeddruk of
een aneurysma lopen een hoger risico op dit soort voorvallen.

Risico's voor zwangere vrouwen, vrouwen die borstvoeding geven en vrouwen die
kinderen kunnen krijgen
Voor vrouwen die kinderen kunnen krijgen en vrouwen die zwanger worden tijdens
de behandeling met ramucirumab kunnen er risico's bestaan voor de ongeboren
baby en voor het laten voortduren van de zwangerschap. Ramucirumab kan invloed
hebben op de groei van nieuwe bloedvaten en kan ongewenste effecten hebben
tijdens de zwangerschap en de ontwikkeling na de geboorte. Vrouwen moeten het
gebruik van anticonceptie overwegen om te voorkomen dat ze zwanger worden
tijdens de behandeling met ramucirumab en gedurende ten minste 3 maanden na de
laatste dosis ramucirumab.

Er zijn geen gegevens beschikbaar over het gebruik van ramucirumab bij zwangere
vrouwen. Zwangere vrouwen moeten het gebruik van ramucirumab vermijden en mogen
het middel alleen gebruiken als het mogelijke voordeel voor de moeder het
potentiële risico voor de ongeboren baby rechtvaardigt.

Er is geen onderzoek uitgevoerd om de invloed van ramucirumab op de
melkproductie, de aanwezigheid van het middel in de borstmelk of de effecten op
de baby die borstvoeding krijgt te beoordelen. Als u borstvoeding geeft, wordt
u geadviseerd te stoppen met borstvoeding geven of met het gebruik van
ramucirumab.

Risico's voor kinderen
Ramucirumab wordt beoordeeld voor gebruik bij kinderen (< 12 jaar) en
jongvolwassenen (12 tot < 18 jaar). Ondanks beperkte klinische gegevens, werden
geen nieuwe veiligheidsoverwegingen waargenomen in 1 klein, inmiddels afgerond
onderzoek bij kinderen en jongvolwassenen. De veiligheid en werkzaamheid is nog
niet vastgesteld bij deze groepen patiënten.
Uit een onderzoek met dieren naar ramucirumab is gebleken dat veranderingen in
de groeischijven van botten een mogelijk risico zijn voor kinderen. Als er
veranderingen in de groeischijven van botten optreden, zijn toekomstige
effecten op de botgroei mogelijk.