Het AIM-HN- en SEQ-HN-onderzoek: Een niet-vergelijkend hoofdonderzoek met 2 cohorten ter beoordeling van de doeltreffendheid van tipifarnib bij patiënten met plaveiselcelcarcinoom van hoofd en hals (HNSCC) met HRAS-mutaties (AIM-HN) en de impact van HRAS-mutaties op de respons op systemische eerstelijnsbehandelingen voor HNSCC (SEQ-HN)

Inclusion criteria: AIM-HN
Voor opname van een proefpersoon in het gedeelte met de tipifarnib-behandeling
van het onderzoek (AIM-HN) moet aan alle volgende inclusiecriteria zijn
voldaan. Als een proefpersoon aanvankelijk aan geen van de inclusiecriteria
voldoet, kan de proefpersoon later opnieuw worden gescreend:
1. ten minste 18 jaar oud zijn
2. Histologisch bevestigde kanker van hoofd en hals (mondholte, farynx,
strottenhoofd, sinonasaal, nasopharyngeal, of onbekende primaire) met
plaveiselcelhistologie die niet vatbaar is voor lokale behandeling met
curatieve intentie (chirurgie of radiotherapie met of zonder chemotherapie).
Registratie kan doorgaan met een lokale diagnose, maar alle proefpersonen
moeten toestemming geven om tumorweefsel af te staan voor een centrale
pathologiebeoordeling.
3. Gedocumenteerd falen van de meest recente eerdere behandeling (d.w.z.
tumorprogressie, klinische verslechtering, of recidief) en na ten minste één
eerder platina bevattend regime in gelijk welke behandelingsetting. Het meest
recente eerdere en op platina gebaseerde behandeling kan hetzelfde regime zijn.
Die proefpersonen die, naar het oordeel van de onderzoeker, klinische
ongeschikt worden geacht om standaard platina bevattend regime te ontvangen
kunnen ook worden geregistreerd en de reden voor de klinische ongeschiktheid
gedocumenteerd. Er is geen beperking in het aantal eerdere behandelingslijnen.
4. Bekende tumor missense HRAS-mutatie gedetecteerd met behulp van Next
Generation Sequencing (NGS) of een andere methode die door de sponsor is
goedgekeurd. Variante allelfrequentie (VAF) moet worden bepaald en beschikbaar
zijn. HRAS-status moet worden beoordeeld met tumorweefsel dat is verkregen na
de meest recente eerdere behandeling zodat de nauwkeurigste tumorbiologie wordt
beoordeeld. Als tumorweefsel moet worden gebruikt dat niet voldoet aan dit
criterium (bijv. het risico van een biopsie is te groot, patiënt weigert een
nieuwe biopsie), moet de onderzoeker de reden documenteren. Registratie kan
doorgaan met de identificatie van een missense HRAS-mutatie met behulp van een
test die de voorkeur heeft van de onderzoeker en is bij de prescreening
goedgekeurd door de sponsor maar alle proefpersonen moeten toestemming geven om
tumorweefsel af te staan voor centrale bevestiging van HRAS.
a) Ten minste 59 per-protocol proefpersonen moeten een VAF >=20% hebben
b) Niet meer dan ongeveer 21 per-protocol proefpersonen kunnen een VAF <20
hebben
5. Meetbare ziekte volgens RECIST v1.1 (Bijlage I) die voldoet aan de criteria
voor selectie als een doellaesie volgens RECIST v1.1. De aanwezigheid van ten
minste één meetbare doellaesie volgens RECIST v1.1 moet vóór deelname van de
proefpersoon door lokale radiologie worden bevestigd.
6. Ten minste 2 weken of 5 halfwaardetijden, de langste periode geldt hier,
sinds het laatste systemische behandelingsregime vóór cyclus 1 dag 1. De
laatste dosis van een eerdere checkpoint-remmerbehandeling moet ten minste 2
weken vóór C1D1 zijn toegediend. Proefpersonen moeten van alle acute toxiciteit
zijn hersteld tot NCI CTCAE v5.0 < graad 2 (met uitzondering van graad 2
toxiciteit die door de sponsor en de onderzoeker als geen veiligheidsrisico
wordt geacht) of toxiciteit moet door de onderzoeker als onomkeerbaar worden
beschouwd.
7. Ten minste 2 weken sinds de laatste bestraling. Proefpersonen moeten zijn
hersteld van alle acute toxiciteit van bestraling.
8. ECOG-performance status van 0 - 1.
9. Acceptabele leverfunctie:
a) Bilirubine < 1,5 keer bovengrens van normaal (x ULN)
b) AST (SGOT) en ALT (SGPT) < 3 x ULN; indien levermetastasen aanwezig zijn,
dan is < 5 x ULN toegestaan.
De proefpersoon moet voldoen / blijven voldoen aan deze criteria op het moment
van de eerste dosering, zoals bevestigd door analyse binnen 72 uur van C1D1.
10. Acceptabele nierfunctie met ofwel serumkreatinine < 1,5 x ULN of een
berekende kreatinineklaring >= 60 ml/min met behulp van de formules van
Cockcroft-Gault of dieetaanpassing bij nieraandoeningen (Modification of Diet
in Renal Disease, MDRD).
De proefpersoon moet voldoen / blijven voldoen aan deze criteria op het moment
van de eerste dosering, zoals bevestigd door analyse binnen 72 uur van C1D1.
11. Acceptabele hematologische status:
a) ANC > 1000 cellen/µl.
b) Aantal bloedplaatjes > 75.000/µl.
c) Hemoglobine > 8,0 g/dl.
De proefpersoon moet voldoen / blijven voldoen aan deze criteria op het moment
van de eerste dosering, zoals bevestigd door analyse binnen 72 uur van C1D1.
12. Vrouwelijke proefpersonen moeten:
a) Niet vruchtbaar zijn (chirurgische gesteriliseerd of ten minste 2 jaar
postmenopauzaal); of
b) Indien vruchtbaar, moet de proefpersoon een zeer effectieve
anticonceptiemethode gebruiken, zoals gecombineerde (met estrogeen en
progestageen) hormonale anticonceptie geassocieerd met remming van de ovulatie,
met alleen progestageen-geassocieerde hormonale anticonceptie met remming van
de ovulatie, een spiraaltje, intra-uterien hormoon-vrijmakend systeem,
bilaterale occlusie van de eileiders, gesteriliseerde partner of seksuele
onthouding. Zowel vrouwelijke als mannelijke proefpersonen met vruchtbare
vrouwelijke partners moeten instemmen met het gebruik van een zeer effectieve
anticonceptiemethode vanaf de eerste dosis van tipifarnib, tijdens de
behandeling met tipifarnib en ten minste 28 dagen na de laatste dosis
tipifarnib voor vrouwen en 90 dagen voor mannen. Vrouwelijke proefpersonen
moeten een negatieve zwangerschapstest op serum of urine hebben binnen 72 uur
vóór de start van de onderzoeksmedicatie.
c) Geen borstvoeding geven, eender wanneer tijdens het onderzoek.
13. Schriftelijke en vrijwillige geïnformeerde toestemming begrepen,
ondertekend en gedateerd.

Inclusiecriteria: SEQ-HN
Voor opname van een proefpersoon in het niet-interventionele gedeelte van het
onderzoek (SEQ-HN) moet aan alle volgende inclusiecriteria zijn voldaan:
1. ten minste 18 jaar oud zijn
2. Histologisch bevestigde kanker van hoofd en hals (mondholte, farynx,
strottenhoofd, sinonasaal, nasopharyngeal, of onbekende primaire) met
plaveiselcelhistologie.
3. HRAS-wildtype (d.w.z. heeft geen geïdentificeerde missense HRAS-mutatie in
de tumor) vastgesteld door een test die de voorkeur heeft van de onderzoeker en
is goedgekeurd door de sponsor of door centrale HRAS testen.
4. Zal of heeft ten minste één systemische antikankerbehandeling ontvangen voor
recidiverende of metastatische HNSCC waar informatie beschikbaar is over de
resultaten wat betreft ORR, of laatstgenoemde kan worden geschat op basis van
het dossier van de proefpersoon. Proefpersonen die nog niet ten minste één
systemische antikankerbehandeling hebben ontvangen of voltooid voor
recidiverende of metastatische HNSCC moeten toestemming geven voor het
verzamelen van informatie over het resultaat van de behandeling en bijkomend
follow-upcontact om mee te kunnen doen aan het SEQ-HN-gedeelte van het
onderzoek.
5. Schriftelijke en vrijwillige geïnformeerde toestemming begrepen, ondertekend
en gedateerd.

Exclusiecriteria: AIM-HN
Als een proefpersoon in eerste instantie voldoet aan uitsluitingscriteria, kan
de proefpersoon later opnieuw worden gescreend.
1. Heeft ziekte die geschikt is voor lokale therapie die met curatieve
bedoeling kan worden toegediend.
2. Histologisch bevestigde speekselklier, schildklier, (primaire) cutane
plaveiselcel of niet-plaveiselcel histologieën (bijv. mucosaal melanoom).
3. Bekende extra maligniteit die progressie toont of een actieve behandeling
vereist (met uitzondering van niet-melanoom huidkanker, adjuvante hormonale
therapie voor borstkanker en hormonale behandeling voor castratiegevoelige
prostaatkanker).
4. Actieve behandeling met een antikankermiddel dat niet wordt overwogen in dit
protocol (met uitzondering van adjuvante hormonale therapie voor borstkanker en
hormonale behandeling voor castratiegevoelige prostaatkanker).
5. Eerdere behandeling (ten minste 1 volledige behandelingscyclus) met een
farnesyltransferaseremmer (FTI).
6. Elk gebruik van een experimentele behandeling binnen 2 weken van cyclus 1
dag 1 (C1D1) of 5 halfwaardetijden (de langste periode geldt hier). De laatste
dosis van een eerdere check-point-remmerbehandeling moet ten minste 2 weken
vóór C1D1 zijn toegediend.
7. Werd behandeld voor onstabiele angina in het voorgaande jaar, myocardinfarct
in het voorgaande jaar, cerebrovasculaire aanval in het voorgaande jaar,
voorgeschiedenis van congestief hartfalen van New York Heart Association graad
III of hoger, of een huidige ernstige hartritmestoornis waarvoor medicatie
vereist is, behalve atriumfibrillatie.
8. Niet-tolereerbare neuropathie van graad 2 of >= graad 3 of bewijs van
onstabiele neurologische symptomen binnen 4 weken van cyclus 1 dag 1.
Niet-tolereerbare graad 2 toxiciteit worden gedefinieerd als die met matige
symptomen die de proefpersoon niet kan verdragen voor het uitvoeren van
instrumentele activiteiten in het dagelijks leven of die >= 7 dagen aanhouden.
9. Zware operatie, anders dan diagnostische chirurgie, binnen 2 weken vóór
cyclus 1 dag 1, zonder volledig herstel.
10. Actieve, ongecontroleerde bacteriële, virale of schimmelinfecties die
systemisch moeten worden behandeld, Waaronder bekende voorgeschiedenis van
infectie met humaan immunodeficiëntie virus of een actieve infectie met
hepatitis B of hepatitis C.
11. Proefpersonen die allergische reacties vertonen op tipifarnib of
structurele verbindingen die lijken op tipifarnib of op de hulpstoffen ervan.
Dit omvat overgevoeligheid voor imidazolen, zoals clotrimazol, ketoconazol,
miconazol en anderen in deze geneesmiddelenklasse. Proefpersonen met
overgevoeligheid voor deze middelen worden van de registratie uitgesloten.
12. Vereist gebruik van gelijktijdige medicatie geclassificeerd als sterke
remmers of inductoren van cytochroom P450 3A4 (CYP3A4) of
UDP-glucuronosyltransferase (UGT).
13. Gelijktijdige ziekte of aandoening die de uitvoering van het onderzoek zou
kunnen verstoren of die, naar de mening van de onderzoeker, een onaanvaardbaar
risico zou kunnen vormen voor de proefpersoon in dit onderzoek.
14. Vrouwelijke proefpersonen die zwanger zijn of borstvoeding geven.
15. Onwil of onvermogen om te voldoen aan het onderzoeksprotocol om eender
welke reden.

Exclusiecriteria: SEQ-HN
1. Histologisch bevestigde speekselklier, schildklier, (primaire) cutane
plaveiselcel- of niet-plaveiselcelhistologieën (bijv. mucosaal melanoom).
2. Gelijktijdige ziekte of aandoening die de uitvoering van het onderzoek zou
kunnen verstoren of die, naar de mening van de onderzoeker, een onaanvaardbaar
risico zou kunnen vormen voor de proefpersoon in dit onderzoek.
3. De proefpersoon is handelingsonbekwaamheid of heeft verminderde
handelingsbekwaamheid.