STEP:
Studie naar Tumor Educated Platelets voor vroege detectie van borstkanker in bloed in BRCA1/2 mutatie draagsters

Vrouwen met een erfelijke aanleg voor borstkanker vanwege een mutatie in het
BRCA1- of BRCA2-gen hebben een sterk verhoogd risico op het krijgen van
borstkanker. Omdat de behandeling en overlevingskans sterk afhangt van het
stadium waarin de tumor zich bevindt, is het van belang de borsttumor vroeg op
te sporen. BRCA1/2 mutatiedraagsters van 25-70 jaar worden daarom periodiek
gecontroleerd door middel van klinisch onderzoek, mammografie en/of MRI. Deze
methoden zijn suboptimaal wat betreft specificiteit en sensitiviteit. Daarnaast
worden deze onderzoeken als onprettig ervaren en kunnen ze niet worden
toegepast tijdens zwangerschap.
In dit onderzoek zal een test worden onderzocht om borstkanker op te sporen in
bloed. Initieel was beoogd om binnen STEP de Thromboseq-test te onderzoeken.
Die test is gebaseerd om RNA-profielen in bloedplaatjes. Recentere inzichten
hebben echter laten zien dat deze test minder goed presteert in detectie van
borstkanker, en daarnaast is optimalisatie van het protocol nodig. Daarom zal
nu binnen STEP een andere test onderzocht worden, namelijk de MeD-seq assay. De
MeD-seq test is gebaseerd op de analyse van methyleringspatronen van celvrij
DNA in bloed. De voorlopige resultaten van deze test zijn hoopgevend. De STEP
studie wil nu de MeD-seq test onderzoeken voor de vroege detectie van
borstkanker in BRCA1/2 mutatiedraagsters, die regelmatig controles krijgen met
de huidige screeningsmethoden. Als uit het onderzoek blijkt dat de MeD-seq test
borstkanker in een vroeg stadium kan opsporen, kunnen in de toekomst de
borstcontroles met MRI-scan en mammografie voor vrouwelijke BRCA1/2 draagsters
mogelijk (deels) vervangen of aangevuld worden door deze test. Indien blijkt
dat de test borstkanker vroeger in de tijd kan opsporen, is mogelijk een minder
intensieve behandeling van de borstkanker nodig.
Daarnaast wordt er van deze onderzoeksgroep bij elke bloedafname een extra
bloedbuisje afgenomen voor toekomstig onderzoek met celvrij DNA of testen
gebaseerd op Tumor Educated Platelets, ook gericht op vroege opsporing van
(borst)kanker in bloed.

- Onderzoeken van de specificiteit en de sensitiviteit van de MeD-seq test voor
vroege detectie van borstkanker in BRCA1/2 mutatiedraagsters.
- Vaststellen of de MeD-Seq test borstkanker eerder detecteert dan de huidige
screeningsmethoden mammografie en MRI.
- Opzetten van een biobank met bloed van patiëntes met een BRCA1/2 mutatie voor
toekomstig onderzoek, om met ctDNA, ThromboSeq of nieuw te ontwikkelen methoden
kanker in een vroeg stadium op te kunnen sporen in bloed.

Dit is een nested case control studie. Ongeveer 1400-1700 vrouwelijke BRCA1/2
mutatiedraagsters zullen worden benaderd voor deelname. De verwachting is dat
ongeveer 50% hiervan gaat deelnemen.
Halfjaarlijks wordt bij BRCA1/2 mutatiedraagsters 2 buizen bloed (totaal 20 ml)
afgenomen, in eerste instantie in een periode van 3 jaar, 6 bloedafnames per
deelnemer. Aan een deel van de deelneemsters zal (na de 5e bloedafname)
gevraagd worden of zij langer willen doorgaan, wat inhoudt dat zij in een extra
periode van 2 jaar 4 extra bloedafnames laten doen. De bloedafnames worden vlak
voor de reguliere borstkankercontroles en, afhankelijk van het persoonlijke
controleschema, ook tussendoor gedaan. De deelnemers gaan zelf naar een erkend
bloedafnamepunt in Nederland voor hun bloedafnames. Waar de bloedafname
plaatsvindt, wordt geregisteerd bij de onderzoekers. Alle benodigdheden voor
bloedafname en verzending naar VUmc worden naar de vrouwen opgestuurd. Vrouwen
krijgen uitgebreide instructie (telefonisch en schriftelijk). In totaal is
beoogd om ongeveer 700-875 deelnemers te includeren, afhankelijk van hoeveel
deelnemers ervoor kiezen om na de eerste 3 jaar langer door te gaan. Naar
schatting worden 5250 bloedmonsters afgenomen voor de ThromboSeq test en 5250
buizen voor ctDNA onderzoek.

De MeD-Seq test zal worden uitgevoerd op het bloed van de mutatiedraagsters die
borstkanker hebben ontwikkeld (cases) en gematchte controles binnen hetzelfde
cohort.
Controles voldoen aan de volgende criteria:
-op het moment van de bloedafname is de deelnemer nog niet gediagnosticeerd met
borstkanker met behulp van de reguliere screening (borstfoto*s of MRI), en ook
is er geen diagnose borstkanker na tenminste 1 jaar follow up.
-de mutatiestatus is hetzelfde als bij de participant (case), ofwel een mutatie
in BRCA1 of BRCA2 .
-de leeftijd van de controle mag maximaal 5 jaar verschillen met de participant
(case) op het moment van de borstkanker diagnose.

Vervolgens zal de specificiteit, de sensitiviteit als de voorspellende waarde
van de MeD-seq test worden bepaald en tevens het percentage vrouwen waarbij met
de MeD-seq test eerder borstkanker kan worden aangetoond dan met de huidige
screeningsmethoden.

Het studieprotocol omvat halfjaarlijks een bloedafname en het invullen van een
vragenlijst over een periode van 3 jaar of 5 jaar. Geen van deze onderdelen
vormen een risico voor de patiëntes. Echter zal er extra inspanning en tijd
van deelnemers worden verlangd voor de bloedafname en het versturen van het
materiaal samen met de vragenlijst.
Er zal geen direct voordeel voor de deelnemende vrouwen zijn.
Als de MeD-seq test borstkanker in een eerder stadium kan oppikken dan een
mammogram /MRI, kan deze test wellicht in de toekomst de huidige
screeningsmethoden aanvullen of vervangen, waardoor BRCA1/2 mutatiedraagsters
minder belast hoeven te worden voor de controle op borstkanker.