Doelstellingen: Het beoordelen van het volgende bij patiënten met NSCLC met EGFR- of HER2-exon 20-insertiemutaties (inclusief duplicatiemutaties) die worden behandeld met poziotinib:Primaire doelstelling• Het objectieve-responspercentage (ORR,…
ID
Bron
Verkorte titel
Aandoening
- Ademhalingsorgaan- en mediastinale neoplasmata maligne en niet-gespecificeerd
- Luchtwegneoplasmata
Synoniemen aandoening
Betreft onderzoek met
Ondersteuning
Onderzoeksproduct en/of interventie
Uitkomstmaten
Primaire uitkomstmaten
Primair eindpunt
Objectieve-responspercentage (ORR, het percentage van complete en partiële
respons)
Secundaire uitkomstmaten
• Ziektebeheersingspercentage (DCR, complete respons + partiële respons +
stabiele ziekte)
• Responsduur (DoR)
• Veiligheid (alleen Cohorts 1 t/m 4 only)
• Evalueren van alternatieve poziotinib startdoses (alleen Cohort 5)
• Evalueren van poziotinib bij patiënten die progressie lieten zien terwijl ze
beandeld werden met eerstelijns osimertinib (alleen Cohort 6)
• Evalueren van poziotinib bij patiënten met EGFR of HER2 activerende mutatie
• Algehele overleving
Achtergrond van het onderzoek
Poziotinib (HM781-36B) is een nieuwe, orale, op quinazoline gebaseerde
pan-HER-remmer die zorgt voor onomkeerbare blokkering van de signalisatie via
de EGFR-familie van tyrosine-kinasereceptors, waaronder humane epidermale
groeifactorreceptor (HER1/ErbB1/EGFR), HER2 (ErbB2), en HER4 (ErbB4), evenals
HER-receptormutaties. Dit leidt op zijn beurt tot de remming van de
proliferatie van tumorcellen die deze receptors tot overexpressie brengen. Het
is voldoende aangetoond dat verschillende kankers, waaronder long-, borst-,
maag-, colorectale, hoofd- en nekcarcinomen, verband houden met een mutatie in
of een overexpressie van leden van de EGFR-receptorfamilie.
Tot op vandaag hebben meer dan 200 patiënten monotherapie met poziotinib
gekregen in open-label klinische studies aan doses van 0,5 mg tot 32 mg volgens
een intermitterend doseringsschema en van 12 mg tot 24 mg volgens een continu
doseringsschema, of als combinatietherapie met trastuzumab en paclitaxel.
Klinische activiteit werd vastgesteld in patiënten die monotherapie met
poziotinib kregen en in combinatie met andere geneesmiddelen tegen kanker,
zoals gedefinieerd door objectieve respons of langdurige stabilisatie van de
ziekte. Klinisch voordeel werd vastgesteld in patiënten met verschillende vaste
tumoren.
Op basis van de veelbelovende klinische gegevens en het aanvaardbaar
veiligheidsprofiel uit studies van tumoren met HER-2-overexpressie en de
preklinische gegevens die lijken te wijzen op activiteit tegen EGFR- en
HER2-exon 20-insertiemutaties, werd een Fase 2-onderzoeker-geïnitieerde studie
(IIS) in één centrum gestart om poziotinib te evalueren in patiënten met NSCLC
en EGFR- of HER2-exon 20-insertiemutaties. Het opzet van deze studie is
vergelijkbaar met de IIS en is bedoeld voor verdere evaluatie van de
werkzaamheid en veiligheid van poziotinib in deze NSCLC-patiëntenpopulatie.
Doel van het onderzoek
Doelstellingen:
Het beoordelen van het volgende bij patiënten met NSCLC met EGFR- of HER2-exon
20-insertiemutaties (inclusief duplicatiemutaties) die worden behandeld met
poziotinib:
Primaire doelstelling
• Het objectieve-responspercentage (ORR, Objective Response Rate)
Secundaire doelstellingen
• Het ziektebeheersingspercentage (DCR, Disease Control Rate)
• De responsduur (DoR, Duration of Response)
• Veiligheid en verdraagbaarheid
Verkennende doelstellingen
• De progressievrije overleving (PFS, progression-free survival)
• De kwaliteit van leven (KvL) (Cohorts 1 to 4 only)
• Evalueren van alternatieve poziotinib startdoses and schedules*
• Evalueren van poziotinib bij patients die progressie lieten zien
terwijl ze behandeld werden met een eerstelijns osimertinib (alleen Cohort 6)
• Evalueren van poziotinib bij patiënten met EGFR of HER2 activerende
mutaties
• Evalueren algehele overleving
• Karakteriseren van PK profiel van poziotinib
Onderzoeksopzet
Dit is een open-label, multicentrisch fase 2-onderzoek ter beoordeling van de
werkzaamheid en de veiligheid/verdraagbaarheid van poziotinib bij maximaal 603
patiënten eerder met een systemische therapie behandelde patiënten en niet
eerder behandelde patiënten met NSCLC met exon 20-insertiemutaties. De duur van
de onderzoeksdeelname omvat de volgende onderdelen. Duur van de studie: de
studie zal ongeveer 5 jaar lopen. De totale duur van de studie voor elke
patiënt zal ongeveer 2 jaar zijn.
Screeningsperiode: tot 30 dagen.
Behandelperiode: 28 dagen per cyclus tot ziekteprogressie of maximaal 24
maanden na start van de onderzoeksbehandeling, afhankelijk van wat zich het
eerst voordoet.
Veiligheids- follow-up bezoek: 35 (± 5) dagen na de laatste dosis poziotinib.
Langetermijn Follow-up: na beïndiging van de studiemedicatie zullen patiënten
die hiermee hebben ingestemd elke 3 maanden worden gecontacteerd tot maximaal 2
jaar na de eerste dosis poziotinib om overleving in kaart te brengen.
Onderzoeksproduct en/of interventie
De screeningsperiode (dag -30 tot dag -1) duurt tot ongeveer 30 dagen voorafgaand aan dag 1 van cyclus 1. Patiënten moeten voldoen aan alle inclusiecriteria om aan het onderzoek te kunnen deelnemen en geen van de exclusiecriteria mag van toepassing zijn. In aanmerking komende patiënten geven voorafgaand aan de onderzoeksprocedures eerst schriftelijk geïnformeerde toestemming. Elke behandelingscyclus duurt 28 kalenderdagen. Er zullen 7 cohorten deelnemen en in aanmerking komende patiënten zullen in een van de cohorten worden ingedeeld op basis van de EGFR- of HER2-exon 20-status en voorgaande behandelingsstatus: • Cohort 1 (ZENITH20-1): eerder behandelde patiënten met NSCLC positief voor EGFR-exon 20-insertiemutaties • Cohort 2 (ZENITH20-2): eerder behandelde patiënten met NSCLC positief voor HER2-exon 20-insertiemutaties • Cohort 3 (ZENITH20-3): niet eerder behandelde patiënten met NSCLC positief voor EGFR-exon 20-insertiemutaties • Cohort 4 (ZENITH20-4): niet eerder behandelde patiënten met NSCLC positief voor HER2-exon 20-insertiemutaties • Cohort 5 (ZENITH20-5): Patiënten die voldoen aan de criteria voor inclusie in Cohort 1 t/m 4, maar de inclusie in het respectievelijke cohort is gesloten • Cohort 6 (ZENITH20-6): Patiënten met een verkregen EGFR mutatie die progressie lieten zien terwijl ze behandeld werden met eerstelijns osimertinib • Cohort 7 (ZENITH20-7): Patiënten met EGFR of HER2 activerende mutaties Toxiciteit zal worden beoordeeld op basis van de graad van de ongewenste voorvallen volgens CTCAE, versie 4.03. Alle behandelingen worden oraal, eenmaal daags elke ochtend op ongeveer hetzelfde tijdstip ingenomen. Op dag 1 van elke 28 dagen durende cyclus moet bij de patiënt de absolute neutrofielentelling (ANC) >= 1,5 × 109/l en de trombocytentelling >= 100 × 109/l zijn alvorens poziotinib wordt toegediend. Alle patiënten worden maximaal 24 maanden behandeld tot ziekteprogressie, overlijden of ondraaglijke ongewenste voorvallen, afhankelijk van wat zich het eerst voordoet. (tekst verwijderd). Er zullen extra bloedmonsters worden afgenomen (nog ongeveer 4 theelepels) om farmacogenetische testen te kunnen doen. Bij elk bezoek voor beeldvorming gedurende het onderzoek (te beginnen bij Cyclus 3) zal bloedplasma worden afgenomen (ongeveer 4 extra theelepels) en verstuurd naar een centraal laboratorium voor het testen van biomarkers Het PK profiel van poziotinib en zijn metabolieten (M1 en M2) worden gekarakteriseerd. Van alle patiënten worden 1 uur voor dosering bloedmonsters afgenomen en 2 uren (±15 min) post-dosering in Cyclus 1, Dag 1, en Cyclus 2, Dag 1 voor een schaarse PK- en tijd-matched concentratie-ECG analyse. In geselecteerde centra zal van een minimum van 6 patiënten per doseringsschema specifiek toestemming worden verkregen voor intensieve PK in de 8 mg BID groepen in Cohort 5. Intensieve PK bloedafname zal schaarse PK bloedafname vervangen in Cyclus 1 en schaarse afname in Cyclus 2, Dag 1 is niet nodig bij deze patiënten. Het schema voor intensieve PK bloedafname zal pre-dosering zijn en 1, 2, 3, 4, 8, 12 en 24 uren post-dosis in Cyclus 1. Dag 1 en Cyclus 1, Dag 8 ((±2 dagen). De 12-uur PK afname moet plaatsvinden voor de tweede dagelijkse dosis (12-uur dosis). De patiënt moet het medicijn in zich hebben op het moment van bloedafname.
Inschatting van belasting en risico
Van patiënten wordt verwacht dat ze: poziotinib innemen via de mond tweemaal
per dag startende bij het ontbijt op ongeveer hetzelfde tijdstip elke morgen
tijdens elke behandelingscyclus van 28 dagen; naar het ziekenhuis komen voor
studiemedicatiebezoeken, testen en procedures, een doeltreffende
anticonceptiemethode gebruiken terwijl ze de studiemedicatie nemen en tot
minimum 30 dagen na de laatste dosis van de studiemedicatie; een
zwangerschapstest ondergaan bij screening; dagboeken en vragenlijsten invullen.
De meest gemelde risico's van poziotinib zijn: losse stoelgang of diarree wat
uitdroging kan veroorzaken, huiduitslag, zweren en letsels in de mond, een
verminderde eetlust, droge huid en jeuk, een ontstelde maag en buikpijn,
misselijkheid, braken, vermoeidheid, een lopende neus, infectie van de hand of
de voet inclusief nagel infectie, hand-voetsyndroom (roodheid, zwelling en
gevoelloosheid van handen en voeten)
Publiek
Technology Drive 157
Irvine 92618
US
Wetenschappelijk
Technology Drive 157
Irvine 92618
US
Landen waar het onderzoek wordt uitgevoerd
Leeftijd
Belangrijkste voorwaarden om deel te mogen nemen (Inclusiecriteria)
1. De patient is minimaal 18 jaar oud.
2. De patiënt moet bereid en in staat zijn schriftelijke geïnformeerde
toestemming te verlenen en zich te houden aan de toedienings- en bezoekschema's
en moet voldoen aan alle onderzoeksvereisten.
3. De patiënt heeft histologisch of cytologisch bevestigd, lokaal gevorderd of
gemetastaseerd niet-kleincellig longcarcinoom (NSCLC) dat niet in aanmerking
komt voor curatieve behandeling.
4. Voorgaande behandelingsstatus:
* cohort 1 en 2: de patiënt heeft minimaal één eerdere systemische behandeling
voor lokaal gevorderd of gemetastaseerd NSCLC ontvangen.
* cohort 3 en 4: de patiënt is nooit eerder behandeld voor lokaal gevorderd of
gemetastaseerd NSCLC en komt in aanmerking voor eerstelijns behandeling met
poziotinib zoals bepaald door de onderzoeker. Adjuvante/neoadjuvante
behandelingen (chemotherapie, radiotherapie of middelen in het kader van
onderzoek) zijn toelaatbaar mits ze minimaal 15 dagen voorafgaand aan het
onderzoek worden gestopt.• Cohort 5: Patiënten die voldoen aan de
inclusiecriteria van Cohort 1 t/m 4, maar de inclusie in het respectievelijke
cohort is gesloten • Cohort 6: Patiënten met EGFR mutatie-positieve NSCLC die
verslechterden terwijl ze behandeld werden met 1e-lijns osimertinib. • Cohort
7: Patiënt had minstens één voorafgaande systemische behandeling voor lokaal
voortgeschreden of metastatische NSCLC.
5. Weefsel en plasmamonsters ter mutatiebevestiging: • Cohorts 1 tot 5: van de
patiënt is een adequate hoeveelheid tumorweefsel verwijderd bij een biopsie of
operatieve ingreep om moleculaire profilering mogelijk te maken voor
retrospectieve bevestiging van de mutatie in het centraal laboratorium. Als er
geen weefsel voorhanden is, moet de patiënt een biopsietoegankelijke ziekte
hebben en bereid zijn een biopsie te ondergaan om een geschikt weefselmonster
te verkrijgen voordat met de behandeling van het onderzoek wordt gestart.Cohort
6: Either tissue or plasma samples after osimertinib progression. • Cohort 7:
Either tissue or plasma samples.
6. Uit weefselonderzoek blijkt dat de patiënt positief is voor EGFR- of
HER2-exon 20-mutaties:
* cohort 1 en 3:
EGFR-exon 20-insertiemutatie (inclusief duplicatiemutaties) gedocumenteerd met
een diagnostische *next generation sequencing*(NGS)-test zoals OncoMine
Comprehensive Assay (OCA) of FoundationOne Assay, of een door de FDA
goedgekeurde test (d.w.z. cobas ® EGFR-mutatietest v2 of therascreen EGFR RGQ
PCR-set), uitgevoerd door een US CLIA-gecertificeerd en lokaal bevoegd klinisch
laboratorium of een gelijkwaardig geaccrediteerd lab voor
ex-VS-onderzoekscentra die gebruik maken van weefselmonsters.
* cohort 2 en 4: gedocumenteerde HER2-exon 20-insertiemutatie (inclusief
duplicatiemutaties) gebruikmakend van een *next generation sequencing*
diagnostische test, zoals OncoMine Comprehensive Assay (OCA) of FoundationOne
Assay, uitgevoerd door een US CLIA-gecertificeerd en lokaal bevoegd klinisch
laboratorium of een gelijkwaardig geaccrediteerd lab voor
ex-VS-onderzoekscentra die gebruik maken van weefselmonsters.• Cohort 6:
gedocumenteerde verkregen EGFR mutatie (getest na osimertinib progressie) die
verslechterden terwijl ze een eerstelijns osimertinib behandeling hadden
gebruik makende van weefsel of plasma getest met een nieuwe generatie
sequencing assay. • Cohort 7: gedocumenteerde EGFR of HER2 activerende mutaties
die weefsel of plasma gebruiken getest met een nieuwe generatie sequencing
assay.
7. De patiënt heeft meetbare NSCLC-ziekte, overeenkomstig met de Response
Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST, versie 1.1). (Tekst verwijderd).
8. Hersenmetastasen kunnen worden toegestaan mits de conditie van de patiënt
stabiel is, gedefinieerd als klinisch asymptomatisch, er geen vereiste is voor
een hoge dosis of een toenemende dosis van systemische corticosteroïden, en
geen behoefte nodig is voor de behandeling met anti-epileptica wegens
metastatische hersenziekte. Voor de patiënten die radiotherapie ontvingen,
opeenvolgende nabehandeling MRI-scans, met minimaal 4-6 weken na elkaar, mogen
geen toename in hersenlaesies tonen grootte/volume van binnen 4 weken
voorafgaand aan het onderzoek.
9. De patiënt heeft een Eastern Cooperative Oncology Group
(ECOG)-performancestatus van 0 of 1 en heeft een levensverwachting van meer dan
6 maanden.
10. De patiënt is hersteld van eerdere systemische behandeling voor
metastatische ziekte naar graad <= 1 voor niet-hematologische toxiciteiten (met
uitzondering van graad <= 2 perifere neuropathie) en heeft een hematologische,
lever- en nierfunctie bij baseline die voldoende is, gedefinieerd als:
• leukocyten >= 3,0 × 109/l
• absolute neutrofielentelling (ANC) >= 1,5 × 109/l
• trombocytentelling >= 100 × 109/l
• hemoglobine >= 9,0 g/dl
• totaal bilirubine <= 2 mg/dl; in geval van levermetastasen <= 2,5 × ULN
• SGOT (ASAT) en SGPT (ALAT) <= 2,5 × bovengrens van normaal (ULN) met de
volgende uitzondering: patiënten met levermetastasen: ASAT, ALAT <= 5 × ULN
• creatinineklaring >= 50 ml/minuut.
11. De patiënt is bereid twee vormen van anticonceptie toe te passen, waarvan
één barrièremethode, vanaf opname in het onderzoek tot ten minste 30 dagen na
de laatste dosis poziotinib.
12. Vrouwen die kinderen kunnen krijgen moeten een negatieve zwangerschapstest
hebben binnen 30 dagen voorafgaand aan opname in het onderzoek. Deze test is
niet nodig bij vrouwen die ten minste 1 jaar postmenopauzaal zijn (gedefinieerd
als meer dan 12 maanden sinds de laatste menstruatie) of die operatief zijn
gesteriliseerd
Belangrijkste redenen om niet deel te kunnen nemen (Exclusiecriteria)
1. Patiënt heeft:
• Alle Cohorten: EGFR T790M
• Cohorten 1 tot 5: EGFR exon 20 punt mutatie
• Cohort 7: EGFR Exon 19 verwijdering en L858R of HER2 T798I mutaties, EGFR en
HER2 Exon 20 invoeging mutatie
2. De patiënt is eerder behandeld geweest met poziotinib of een andere
tyrosinekinaseremmer (TKI) selectief voor EGFR of HER2 met exon
20-insertiemutatie voorafgaand aan de onderzoeksdeelname. De huidige
goedgekeurde TKI*s (d.w.z. erlotinib, gefitinib, afatinib, osimertinib) worden
niet beschouwd als selectief voor exon 20-insertie en zijn toegestaan (Cohorts
1 en 2).
3. Patient is concurrently receiving chemotherapy, biologics, immunotherapy for
cancer treatment; systemic anti-cancer treatment or investigational treatment
should not be used within 2 weeks or 5 halflives, whichever is longer;; local
radiation therapy for bone pain may be allowed.
4. De patiënt heeft een voorgeschiedenis van congestief hartfalen (CHF)
functionele NYHA-klasse III/IV (New York Heart Association) of ernstige
hartritmestoornissen met noodzaak van behandeling.
5. De patiënt heeft een hoog risico van hartziekte, zoals vastgesteld door de
onderzoeker (er kan dan een echocardiogram (dopplerechocardiografie) of
*multigated blood pool imaging* (MUGA-scan) worden uitgevoerd bij screening) en
de patiënt heeft een ejectiefractie < 50%. • Cohort 6: Een weefselmonster moet
verstrekt worden na osimertinib progressie. • Cohort 7: Beiden, weefsel of
plasmamonsters zijn acceptabel voor inclusie.
6. De patiënt heeft andere maligniteiten gehad binnen de voorgaande 3 jaar, met
uitzondering van stabiele non-melanoma huidkanker, volledig behandelde,
stabiele en in een vroeg stadium ontdekte prostaatkanker, of carcinoma in situ
van de baarmoederhals of mamma zonder noodzaak van behandeling.
7. De patiënt heeft bevestigde klinisch significante of recente acute
maag-darmziekte die zich presenteert als diarree en/of enterocolitis als
voornaamste verschijnsel (d.w.z. acute enteritis, malabsorptie of diarree graad
2 of hoger volgens de Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE,
versie 4.03) met andere oorzaken).
8. De patient heeft een actieve huidaandoening graad >= 2, huiduitslag,
slijmvliesontsteking of huidinfectie waarvoor medicatie of behandeling nodig
is, bestaande huidtoxiciteit graad >= 2 door voorgaande behandelingen,
neuropathie graad >= 2 of pneumonitis graad >= 2.
9. De patiënt is niet in staat geneesmiddelen oraal in te nemen vanwege
stoornissen of aandoeningen die de maag-darmfunctie aantasten, zoals
inflammatoire darmziekte (bijv. ziekte van Crohn, colitis ulcerosa) of
malabsorptiesyndroom, of procedures die de maag-darmfunctie aantasten, zoals
gastrectomie, enterectomie of colectomie.
10. De patiënt heeft een actieve leveraandoening of aandoening van de galwegen
(met uitzondering van syndroom van Gilbert, asymptomatische galstenen,
levermetastasen of gestabiliseerde chronische leveraandoeningen).
11. De patiënt heeft een bekende overgevoeligheid voor poziotinib of een
voorgeschiedenis van allergische reacties toegeschreven aan middelen met een
chemische samenstelling die vergelijkbaar is met die van poziotinib of andere
tyrosinekinaseremmers (TKI*s).
12. De patiënt heeft een actieve, niet onder controle gebrachte infectie, een
onderliggende aandoening of andere ernstige ziekte waardoor de patiënt niet
geschikt zou zijn voor dit onderzoek.
13. De patiënt heeft actieve, instabiele, niet onder controle gebrachte
stollingsstoornissen, waardoor de onderzoeker het risico voor de patiënt te
hoog acht of de patiënt als ongeschikt beschouwt voor dit onderzoek.
14. De patiënt is zwanger of geeft borstvoeding.
15. Cohort 5 alleen: Patiënt is geschikt voor behandeling in een open cohort
(Cohorts 1 t/m 4)
Opzet
Deelname
In onderzoek gebruikte producten en hulpmiddelen
Opgevolgd door onderstaande (mogelijk meer actuele) registratie
Geen registraties gevonden.
Andere (mogelijk minder actuele) registraties in dit register
Geen registraties gevonden.
In overige registers
| Register | ID |
|---|---|
| EudraCT | EUCTR2018-001868-36-NL |
| ClinicalTrials.gov | NCT03318939 |
| CCMO | NL66741.078.18 |