Een fase 2, gerandomiseerd, open-label onderzoek met nivolumab of nivolumab/BMS-986205 alleen of in combinatie met intravesicaal BCG bij proefpersonen met BCG ongevoelig, hoog risico, niet spierinvasief blaascarcinoom

Blaaskanker is de negende meest voorkomende kankersoort werelwijdmet bijna
430.000 nieuwe gediagnosticeerde patiënten in 2012.

Ongeveer 75% tot 80% van alle vormen van blaaskanker manifesteert zich als een
oppervlakkige, niet-spierinvasieve ziekte, terwijl de resterende 20% tot 25%
ten tijde van de manifestatie spierinvasief of uitgezaaid is. De eerste
behandeling van patiënten met niet-spierinvasieve blaaskanker (NMIBC) bestaat
uit transurethrale resectie van de blaastumor (TURBT).
Intravesicale BCG is de standaardbehandeling (SOC) geworden als aanvullende
behandeling voor patiënten met risicovolle NMIBC na TURBT. Ondanks het
onderkende voordeel van een BCG behandeling bij deze groep patiënten, is
terugkeer en progressie van de tumor binnen 5 jaar na BCG-inductie en
-onderhoud niet ongewoon. Hoewel sommige patiënten op een tweede inductiekuur
reageren, levert een behandeling met BCG na 2 inductiekuren geen aanvullend
klinisch voordeel op.

Er blijft een grote therapeutische behoefte bestaan voor patiënten met
risicovolle NMIBC die niet reageert op BCG. Radicale cystectomie is de enige
behandeloptie voor deze patiënten en voor diegenen die deze procedure niet
kunnen of willen ondergaan is er geen andere behandeloptie.

Individueel gerichte immuuncheckpointreceptoren, zoals geprogrammeerde celdood
proteïne-1 (PD 1) en cytotoxische T-lymfocytgeassocieerde proteïne-4 (CTLA-4),
zijn klinisch werkzaam gebleken bij meerdere tumorsoorten, waaronder gevorderd
urotheelcarcinoom (UC). Daarvoor hebben diverse onderzoeken tot op heden
activiteit aangetoond van therapeutische bestanddelen, gericht op de PD 1
receptor en zijn ligand, geprogrammeerde celdood-ligand 1 (PD-L1). Het richten
van de therapie op de immunosuppressieve eigenschappen van de kankercellen
zelf, zoals door IDO1 te remmen, vormt een veelbelovende benadering van
immunotherapie voor kanker.

Voorlopige gegevens van deelnemers met gevorderde UC bij wie een IDO1-remmer
werd beoordeeld in combinatie met anti-PD-1-therapie hebben aangetoond dat deze
combinatie de werkzaamheid van anti-PD-1-therapie alleen, kan verbeteren met
een mogelijk vergelijkbare toxiciteit. BMS-986205 is een geoptimaliseerde
IDO1-remmer die wordt gekenmerkt door een eenmaal daagse dosering, en heeft ook
voorlopige bewijzen laten zien van klinische activiteit in combinatie met
nivolumab bij meerdere tumorsoorten, waaronder UC.

CA209-9UT is een open-label, gerandomiseerd fase 2-onderzoek naar nivolumab of
nivolumab in combinatie met BMS-986205, zowel alleen of in combinatie met
intravesicale BCG bij deelnemers met risicovolle NMIBC die niet reageert op
BCG. Dit onderzoek heeft tot doel om aan te tonen dat een behandeling met
nivolumab, alleen of in combinatie met BMS-986205 en met of zonder
intravesicale BCG, werkzaam is bij patiënten met NMIBC die niet reageren op
BCG. Aanvullende doelstellingen van het onderzoek omvatten karakterisering van
de veiligheid en verdraagbaarheid, farmacokinetiek (bloedwaarde van het
geneesmiddel), mogelijk voorspellende biomarkers en veranderingen in door de
patiënt gemelde uitkomsten voor beoordelingen van de kwaliteit van leven.

Primaire doelstellingen:
- Bepalen van het totale responspercentage, middels een pathologie review
commissie (PRC), en de duur ervan bij CIS-deelnemers
- Vaststellen van de voorval vrije overleving (EFS), middels PRC, voor alle
deelnemers zonder CIS (hooggradige papillaire Ta of willekeurige T1)

Secundaire doelstellingen:
- Beoordelen van de progressievrije overleving, middels een pathologie review
commissie (PRC), voor alle deelnemers (hooggradige papillaire Ta, willekeurige
T1 en/of CIS)
- Beschrijven van de veiligheid en verdraagbaarheid van nivolumab en nivolumab
plus BMS-986205, alleen of in combinatie met intravesicale BCG

Fase 2, gerandomiseerd, open-label onderzoek naar nivolumab of
nivolumab/BMS-986205 alleen of in combinatie met intravesicale BCG bij
patiënten met risicovolle, niet-spierinvasieve blaaskanker die niet reageren op
BCG.

Er worden ongeveer 480 patiënten voor dit onderzoek ingeschreven, waarvan er
436 worden behandeld.

Het onderzoek wordt begonnen met een opstartfase voor veiligheidsdoeleinden,
zodat bevestigd kan worden of de dosis van de onderzoeksbehandelingen veilig is
in combinatie met BCG. Na bevestiging dat de dosis veilig is, worden de
patiënten in een verhouding van 1:1:2:2 gerandomiseerd naar:

• Behandeling A: nivolumab 480 mg, intraveneus infuus om de 4 weken gedurende
maximaal 52 weken
• Behandeling B: nivolumab 480 mg, intraveneus infuus om de 4 weken en
wekelijks intravesicale BCG gedurende 6 weken (inductie), gevolgd door een
onderhoudsbehandeling met intravesicale BCG, wekelijks gedurende 3 weken na 3
maanden, 6 maanden en 12 maanden na de eerste intravesicale dosis.
• Behandeling C: nivolumab 480 mg intraveneus infuus en BMS-986205 100 mg via
de mond gedurende maximaal 52 weken
• Behandeling D: nivolumab 480 mg intraveneus infuus en BMS-986205 100 mg via
de mond gedurende maximaal 52 weken in combinatie met wekelijks intravesicale
BCG gedurende 6 weken (inductie), gevolgd door een onderhoudsbehandeling van
intravesicale BCG, wekelijks gedurende 3 weken na 3 maanden, 6 maanden en 12
maanden na de eerste intravesicale dosis.

Randomization will be based on the categories related to availability of BCG
and BCG strains at the site at the time of participant randomization

Patiënten ondergaan screeningsprocedures vóór de eerste behandeling om te
beoordelen of ze in aanmerking komen voor deelname aan het onderzoek.

Nivolumab wordt via een ader toegediend. Patiënten die BMS-986205 krijgen,
nemen elke dag na een maaltijd een pil BMS-986205 in. Patiënten houden een
dagboek bij om de toediening van BMS 986205 te documenteren. BCG wordt gegeven
conform de standaardzorg.

Alle patiënten worden behandeld tot hun kanker terugkeert of progressie
vertoont, onaanvaardbare toxiciteit optreedt, of als zij hun toestemming voor
voortzetting van de behandeling intrekken, welk van deze situaties zich het
eerst voordoet.

Patiënten worden naar verwachting maximaal 52 weken (1 jaar) behandeld en voor
de werkzaamheid 4 jaar gevolgd.

De medische interventies zijn een behandeling met nivolumab, nivolumab en BMS-986205 plus BCG. Deze onderzoeksgeneesmiddelen worden door de sponsor geleverd. De patiënten worden gerandomizeerd voor een van de volgende behandelingen: - Behandeling A: nivolumab 480 mg om de 4 weken OF - Behandeling B: nivolumab 480 mg om de 4 weken plus BCG OF - Behandeling C: nivolumab 480 mg om de 4 weken in combinatie met dagelijkse doseringen van 100 mg BMS-986205 OF - Behandeling D: nivolumab 480 mg om de 4 weken in combinatie met dagelijkse doseringen van 100 mg BMS-986205 plus BCG BCG wordt wekelijks gedurende de eerste 6 behandelweken (inductie) gegeven en daarna wekelijks gedurende 3 weken na 3, 6 en 12 maanden vanaf de eerste behandeling (onderhoud). Patiënten worden behandeld tot terugkeer of progressie van de ziekte, onaanvaardbare toxiciteit of intrekken van de toestemming.

Als onderdeel van het onderzoek wordt van de patiënten verwacht dat ze meerdere
keren het ziekenhuis bezoeken, waar de volgende procedures worden verricht:
lichamelijk onderzoek, meting van de vitale functies, bloedtests voor
beoordeling van de veiligheid, zwangerschapstest (voor vrouwen in de vruchtbare
leeftijd) en monitoring van ongewenste voorvallen. Patiënten dienen
vragenlijsten in te vullen over hun kwaliteit van leven. Bij bepaalde bezoeken
zal ook bloed worden afgenomen voor onderzoeksdoeleinden (PK en
biomarkeronderzoeken). Als er geen gearchiveerd tumorweefsel beschikbaar is of
het materiaal is lang geleden (langer dan 10 weken) afgenomen, worden patiënten
verplicht een biopsie te ondergaan om deel te kunnen nemen. Tijdens de
screening en om de 13 weken tijdens de behandeling wordt een cytoscopie van de
blaas gedaan. Tijdens de follow-up wordt een cytoscopie gedaan in maand 15, 18,
21, 24, 30, 36, 42, 48 en 60 na de eerste behandeling met het onderzoeksmiddel.
Biopsieën van de blaas worden ook tijdens de behandeling uitgevoerd in week 26
en 52 en ter bevestiging van progressie of terugkeer van de ziekte. Patiënten
ontvangen een radiografisch onderzoek van hun tumoren met behulp van CT of MRI
tijdens screening, elke 52 weken en vervolgens, naar goeddunken van de
onderzoeker. De frequentie van de bezoeken en het aantal procedures dat tijdens
dit onderzoek worden uitgevoerd, worden over het algemeen beschouwd als meer
dan in de standaardzorg. De procedures worden uitgevoerd door getraind medisch
personeel en alles zal in het werk worden gesteld om eventuele risico*s of
ongemaken voor de patiënt tot een minumum te beperken. Behandelingen tegen
kanker hebben vaak bijwerkingen, die soms levensbedreigend zijn. Om een
doorgaand gunstige risico-batenbeoordeling te garanderen voor deelnemers aan
het onderzoek, zal er een onafhankelijke commissie voor gegevenscontrole (DMC)
ingesteld worden om toezicht te houden op de regels m.b.t. veiligheid en
werkzaamheid. Daarnaast adviseert de DMC de opdrachtgever over maatregelen die
de commissie noodzakelijk acht voor de voortdurende bescherming van de
deelnemers aan het onderzoek.
De sponsor monitort de veiligheid van de deelnemers door de veiligheidsgegevens
regelmatig en systematisch door te nemen; de gemelde veiligheidsvoorvallen
worden nauwlettend opgevolgd; centra en onderzoekers krijgen een intensieve
training over de bijwerkingen van BMS-986205 en nivolumab en de behandeling
hiervan.
Nieuwe behandelingen gericht op het immuunsysteem (immunotherapieën) zoals
nivolumab kunnen mogelijk klinisch voordeel bieden en het resultaat voor
patiënten met deze ziekte verbeteren. Net als voor alle experimentele
geneesmiddelen en klinische onderzoeken zijn er echter bekende en onbekende
risico*s. De met het onderzoeksmiddel en procedures samenhangende risico*s
worden uitgebreid beschreven in de proefpersoneninformatie om ervoor te zorgen
dat de patiënten volledig op de hoogte zijn voordat ze instemmen met deelname
aan het onderzoek.