Beoordelen van het effect van MEDI4736 in combinatie met olaparib ±bevacizumab op DSR (Disease Control Rate - ziektecontrolepercentage) bij patiënten met geselecteerde gevorderde solide tumoren. Beoordelen van de veiligheid en verdraagbaarheid van…
ID
Bron
Verkorte titel
Aandoening
- Diverse en niet plaatsgespecif. neoplasmata, maligne en niet-gespecif.
Synoniemen aandoening
Betreft onderzoek met
Ondersteuning
Onderzoeksproduct en/of interventie
Uitkomstmaten
Primaire uitkomstmaten
Initiële fase cohorten:
Disease Control Rate (complete respons + partiële respons + SD) gebaseerd op
gemodificeerde RECIST 1.1 na 12 weken
Secundaire fase cohorten:
BRCAm eierstokkanker uitbreiding cohort:
ORR (CR + PR) op basis van gemodificeerde RECIST 1.1 beoordeeld door de
onderzoeker
Eierstokkanker triplet en doublet cohorten:
DCR (CR + PR + SD) op basis van gemodificeerde RECIST 1.1 na 24 weken
Tertiaire fase cohorten:
BRCAm borstkanker uitbreiding cohort: ORR (CR+PR) op basis van RECIST 1.1
beoordeeld door de onderzoeker elke 8 weken tot objectieve ziekteprogressie, en
geanalyseerd als alle 80 patiënten gevolgd zijn voor minstens 24, 40, 56, 80 en
104 weken.
HRRm borstkanker en TNBC triplet cohorten: DCR (CR+PR+SD) op basis van RECIST
bij 16 weken
Alle cohorten:
AE's, lichamelijk onderzoek, vitale functies zoals bloeddruk, pols,
elektrocardiogram (ECG) en laboratoriumresultaten, inclusief klinische chemie
en hematologie Immuungerelateerde bijwerkingen (irAE's) - gezien de beoogde
werkingsmechanismen van MEDI4736, zal bijzondere aandacht worden geschonken aan
AE's die kunnen volgen op verbeterde T-celactivatie of andere irAE
Dosisonderbrekingen, dosisverlagingen
Oorzaken van stopzetting van olaparib en MEDI4736
Secundaire en tertiaire fase cohorten:
Alleen tertiaire cohorten: oorzaken van bevacizumab stopzetting
Secundaire uitkomstmaten
Initiële fasecohorten:
DCR na 28 weken *
ORR (CR + PR) op basis van gemodificeerde RECIST 1.1 *
DoR op basis van gemodificeerde RECIST 1.1 *
PFS op basis van gemodificeerde RECIST 1.1 *
* Beoordeeld door de onderzoeker in alle Initial Stage Cohorten. Ook beoordeeld
door BICR in het gBRCAm eierstokkankercohort
Percentage verandering vanaf baseline in tumorgrootte na 12 weken en 28 weken
Beste procentuele verandering ten opzichte van de uitgangswaarde van de
tumorgrootte
Tijd om stopzetting van de behandeling te bestuderen
Algemene overleving
BRCAm eierstokkanker uitbreiding cohort:
DCR na 24 weken en 56 weken **
DoR op basis van gewijzigde RECIST 1.1 **
PFS op basis van gewijzigde RECIST 1.1 **
** Beoordeeld door de onderzoeker en beoordeeld door BICR
ORR (CR + PR) op basis van gemodificeerde RECIST 1.1 beoordeeld door BICR
Percentage verandering vanaf baseline in tumorgrootte na 24 weken en 56 weken
Beste procentuele verandering ten opzichte van baseline in TDT-tumorgrootte
Algemene overleving
Eierstokkanker triplet en doublet cohorten:
DCR na 56 weken
DoR op basis van gemodificeerde RECIST 1.1
PFS gebaseerd op gemodificeerde RECIST 1.1
ORR (CR + PR) op basis van gemodificeerde RECIST 1.1 beoordeeld door de
onderzoeker
Percentage verandering vanaf baseline in tumorgrootte na 24 weken en 56 weken
Beste procentuele verandering ten opzichte van de uitgangswaarde van de
tumorgrootte
Tijd om stopzetting van de behandeling te bestuderen
Algemene overleving
Tertiaire fase cohorten:
BRCAm borstkanker uitbreiding cohort
DCR na 16 en 24 weken
DoR op basis van gemodificeerde RECIST 1.1
PFS op basis van gemodificeerde RECIST 1.1
ORR (CR + PR) op basis van gemodificeerde RECIST 1. beoordeeld door BICR
Percentage verandering vanaf baseline in tumorgrootte na 24 en 56 weken
Beste procentuele verandering tan opsicht van de uitgangswaarde van de
tumorgrootte
Tijd om stopzetting van de behandeling te bestuderen
Algemene overleving
HRRm borstkanker en TNBC triplet cohorten:
DCR na 24 weken
DoR op basis van RECIST 1.1
PFS op basis van RECIST 1.1
ORR (CR + PR) op basis van RECIST 1.1 beoordeeld door de onderzoeker
Percentage verandering vanaf baseline in tumorgrootte na 24 en 56 weken
Beste procentuele verandering tan opsicht van de uitgangswaarde van de
tumorgrootte
Tijd om stopzetting van de behandeling te bestuderen
Algemene overleving
Achtergrond van het onderzoek
MEDI4736 is een PD-L1-antilichaam (anti-programmed death-ligand 1), dat wordt
ontwikkeld als een potentiele antikankertherapie voor patiënten met gevorderde
tumoren.
MEDI4736 is een mAb van subklasse immunoglobuline G1 kappa, die de binding van
PD-L1 aan PD-1 en CD80 belet. Het heeft voorafgaande activiteit aangetoond bij
gevorderde solide tumoren. Het werkingsmechanisme van MEDI4736 suggereert het
potentieel om het te combineren met een aantal gerichte
antikankerbehandelingen, wat zou resulteren in ofwel een synergetische of
aanvullende activiteit bij diverse typen tumoren.
Olaparib (AZD2281, LynparzaTM) is een polyadenosine 5*difosforibose (poly
[ADP-ribose]) polymerisatieremmer (remt PARP-1, -2 en -3) waarvan activiteit is
aangetoond bij kankers met defecten in het homologe
recombinatie-DNA-reparatiepad. Olaparib is toegelaten voor gebruik in de
Verenigde Staten van Amerika (VS) en de Europese Unie (EU) als behandeling voor
gevorderde recidiverende borstkanker, ontvankelijkheidsgen (BRCA) engemuteerde
(BRCAm) eierstokkankers, en bevindt zich in ontwikkelingsfase III voor BRCAm
eierstok-, borst- en pacreaskankers en maagkanker.
Klinische ervaring met olaparib en MEDI4736 is beschreven in de huidige
respectieve versies van de onderzoeksdossiers van olaparib en MEDI4736.
Doel van het onderzoek
Beoordelen van het effect van MEDI4736 in combinatie met olaparib ±bevacizumab
op DSR (Disease Control Rate - ziektecontrolepercentage) bij patiënten met
geselecteerde gevorderde solide tumoren.
Beoordelen van de veiligheid en verdraagbaarheid van MEDI4736 in combinatie met
olaparib ±bevacizumab bij patiënten met gevorderde solide tumoren.
Onderzoeksopzet
Dit is een fase-I/II, open-label, multicenter onderzoek ter evaluatie van de
veiligheid, verdraagbaarheid, farmacokinetiek (PK) en antitumoractiviteit van
MEDI4736 in combinatie met olaparib ±bevacizumab bij patiënten met
gemetasteerde of terugkerende solide tumoren, geselecteerd op basis van een
rationale voor respons op olaparib.
Onderzoeksproduct en/of interventie
Patiënten krijgen MEDI4736 1,5 g elke 4 weken ±3 dagen toegediend via IV-infuus. Behandeling met MEDI4736 begint op cyclus 1, dag 1 na voltooiing van de 4 weken durende alleen-olaparib inloopperiode en wordt voortgezet met een 4-wekenschema tot bevestiging van ziekteprogressie.
Inschatting van belasting en risico
De te testen hypothese is dat meer DNA schade door PARP-remming veranderingen
zal brengen in de tumor micro-omgeving. Deze zullen de antitumor activiteit,
van een immuun controlepunt remmer bij gevorderde kanker, versterken.
Om deze hypothese te testen zullen patiënten olaparib monotherapie ontvangt
gedurende 4 weken voordat ze beginnen aan de combinatiebehandeling.
Bemoedigende klinische activiteit, in combinatie met aanvaardbare en
beheersbare veiligheid, is gezien bij MEDI4736 in combinatietherapie studies.
In het algemeen is het toxiciteitsprofiel van MEDI4736 en olaparib niet
overlappend. Pneumonitis wordt beschouwd als de meest belangrijke uitzondering.
Graag verwijzen wij u naar de MEDI4736 IB voor verdere details.
Publiek
Building 411A, Floor 4 -
Södertälje SE 151 85
SE
Wetenschappelijk
Building 411A, Floor 4 -
Södertälje SE 151 85
SE
Landen waar het onderzoek wordt uitgevoerd
Leeftijd
Belangrijkste voorwaarden om deel te mogen nemen (Inclusiecriteria)
Inclusiecriteria worden afzonderlijk gepresenteerd voor elk cohort van modules
1 tot 7
Klein Cellige long kanker cohort:
Patiënten moeten een histologisch of cytologisch bevestigde, progressieve
gevorderde of gemetastaseerde solide tumor hebben (hieronder gedefinieerd voor
elk tumor type). Om te kunnen worden ingeschreven in dit onderzoek, zijn alleen
de hieronder beschreven typen tumoren en instellingen toegestaan (zie het
protocol):, Minstens één meetbare laesie die accuraat kan worden beoordeeld bij
de baseline door computertomografie (CT) (of magnetische resonantiebeeldvorming
[MRI] wanneer CT gecontra-indiceerd is) en die geschikt is voor herhaaldelijke
beoordeling conform RECIST 1.1. De baseline-scan moet worden verkregen binnen
28 dagen na de eerste dosis van olaparib.
Biomarker-alleen ziekte wordt niet beschouwd als evalueerbaar.
Gerecideerde SCLC-patiënten kunnen een beperkte of uitgebreide gradatie ziekte
hebben en de ziekte zou een terugval van > 12 weken moeten hebben na de
eerstelijnsbehandeling op basis van platina. Als patiënten een tweede kuur met
op platina gebaseerde therapie hebben gekregen, is hetzelfde criterium van
toepassing (dat wil zeggen dat de patiënt een terugval had van> 12 weken na de
tweede kuur).
Borstkanker cohort:
Patiënten moeten een histologisch of cytologisch bevestigde progressieve
metastatische of terugkerende solide tumor hebben (zoals hieronder gedefinieerd
voor elk type tumor). Om te worden opgenomen in de borstkanker cohort, zijn
alleen de hieronder beschreven tumortypen en instellingen toegestaan (zie in
het Protocol).
Ten minste één meetbare laesie die nauwkeurig kan worden beoordeeld op baseline
door computertomografie (CT) (of MRI met magnetische resonantie, waarbij CT een
contra indicatie is) en geschikt is voor herhaalde beoordeling volgens RECIST
1.1. De basislijnscan moet binnen 28 dagen voorafgaand aan de eerste dosis
olaparib worden verkregen. Biomarker-alleen ziekte wordt niet beschouwd als
evalueerbaar.
gBRCAm humane epidermale groeifactorreceptor 2 (HER2) -negatieve
borstkankerpatiënten met gemetastaseerde of lokaal gevorderde ziekte, die
niet-operabel is (of de patiënt is geen kandidaat voor operatie), kan eerste,
tweede of derde lijn zijn, maar alle patiënten moeten de volgende specifieke
criteria voldoen:
Moet een bevestiging hebben van een kiemlijnmutatie in BRCA1 of BRCA2 waarvan
wordt voorspeld dat ze schadelijk of vermoedelijk schadelijk is (bekend of
voorspeld schadelijk / leidend tot functieverlies).
Moet eerder zijn behandeld met een anthracycline (bijv. Doxorubicine,
epirubicine) tenzij gecontra-indiceerd en / of een taxaan (bijv. Paclitaxel,
docetaxel) in een neo-adjuvans / adjuvans of metastatische setting.
Voor alle eierstokkanker cohorten:
Patiënten moeten histologisch bevestigde recidiverende eierstokkanker hebben.
Patiënten moeten naïef zijn voor een eerdere behandeling met PARP-remmers en
mogen niet eerder met immunotherapie zijn behandeld
Patiënten moeten ten minste 1 eerdere lijn van op platina gebaseerde therapie
hebben gehad
en platinagevoelig zijn (recidief >= 24 weken na toediening van de laatste
platinabehandeling).
Voor 1e fase gBRCAm eierstokkanker en 2e fase uitbreiding eierstokkanker
cohorten:
Patiënten moeten een gBRCA-mutatie hebben.
Voor 2de fase doublet en triplet niet-gBRCAm eierstokkanker cohorten:
Patiënten mogen geen gBRCA-mutatie hebben.
Maagkanker cohort:
Patiënten moeten een histologisch of cytologisch bevestigde progressieve
metastatische of terugkerende solide tumor hebben (zoals hieronder gedefinieerd
voor elk type tumor). Om te worden opgenomen in het maagkankercohort, zijn
alleen de hieronder beschreven tumortypes en instellingen toegestaan (zie in
het protocol).
Ten minste één meetbare laesie die nauwkeurig kan worden beoordeeld op baseline
door computertomografie (CT) (of MRI met magnetische resonantie, waarbij CT een
contra indicatie is) en geschikt is voor herhaalde beoordeling volgens RECIST
1.1. De basislijnscan moet binnen 28 dagen voorafgaand aan de eerste dosis
olaparib worden verkregen. Biomarker-alleen ziekte wordt niet beschouwd als
evalueerbaar.
Metastatisch of recidiverend maag-adenocarcinoom (inclusief gastro-oesofageale
junctie adenocarcinoom) die is gevorderd na eerstelijnsbehandeling, bevestigd
door beeldvormende modaliteiten: het eerstelijnsregime moet minimaal een
doublet 5 bevatten
op fluoropyrimidine en op platina gebaseerd regime.
Capecitabine is een acceptabel 5-fluoropyrimidine bevattend middel.
Terugval binnen 6 maanden na voltooiing van adjuvante / neoadjuvante
chemotherapie met een doublet 5-fluoropyrimidine en op platina gebaseerd regime
wordt beschouwd als eerstelijnsbehandeling.
Belangrijkste redenen om niet deel te kunnen nemen (Exclusiecriteria)
Exclusiecriteria worden afzonderlijk gepresenteerd voor elk cohort van modules
1 tot 7
Klein Cellige long kanker cohort:
Voorafgaande chemotherapie of andere systemische antikankertherapie (bijv.
gerichte biotherapie of hormonale middelen) binnen 4 weken voor de start van de
behandeling met olaparib; 6 weken voor nitrosourea of mitomycine.
Uitzonderingen en behandelingen van bijzonder belang zijn hieronder beschreven
(zie het protocol)i.
Bestralingstherapie binnen 4 weken voor de start van de behandeling met
olaparib (met inbegrip van bestralingen gericht op botmetastasen) of
behandeling met radionucleïden binnen 6 weken van de start van de behandeling
Patiënten met gemengde histologie van kleine cellen en niet-kleincellige
longkanker.
Borstkanker cohort:
1. Voortijdige chemotherapie of andere systemische kankerbestrijdingstherapie
(bijv. Gericht
biotherapie of hormonale middelen) binnen 4 weken voorafgaand aan het begin van
olaparib
behandeling; 6 weken voor nitrosoureas of mitomycine. Uitzonderingen en
behandelingen van bijzonder belang worden hieronder vermeld (zie het protocol).
2. Radiotherapie binnen 4 weken vóór aanvang van de behandeling met olaparib
(omvat straling gericht op botmetastasen) of radionuclide behandeling binnen 6
weken na aanvang van de behandeling.
Patiënten met HER2-positieve ziekte (3+ door immunohistochemie [IHC] of in situ
hybridisatie versterkt> 2,0).
Patiënten kunnen niet meer dan 2 eerdere lijnen van cytotoxische chemotherapie
voor metastatische ziekte hebben ontvangen. Voorafgaande behandelingen met
hormonale
therapie en niet-hormonale gerichte therapie zijn toegestaan en worden niet
meegeteld
als een voorafgaande lijn van cytotoxische chemotherapie. Voor de doeleinden van
het protocol, worden de combinatie van een aromataseremmer en everolimus of
palbociclib niet beschouwd als cytotoxische chemotherapie.
BRCA1- en / of BRCA2-varianten die als niet-schadelijk worden beschouwd (bijv.
"varianten van onzekere klinische betekenis" of "variant van onbekend
significantie "of" Variant, voorkeur voor polymorfisme "of" goedaardig
polymorfisme "enz.).
1e fase eierstokkanker cohort:
Eerdere chemotherapie of andere systemische antikankertherapie binnen 4 weken
voorafgaand aan de start van de studiebehandeling.
Stralingstherapie binnen 4 weken voorafgaand aan de start van de
olaparibbehandeling.
Andere maligniteit binnen 5 jaar.
2e fase cohorten (expansie eierstokkanker, doublet eierstokkanker en triplet
cohorten)
Zelfde als 1e fase gBRCAm eierstokkanker cohort
Patiënten die meer dan 3 eerdere lijnen van chemotherapie hebben gekregen.
Maagkanker cohort:
1. Voortijdige chemotherapie of andere systemische kankerbestrijdingstherapie
(bijv. Gericht
biotherapie of hormonale middelen) binnen 4 weken voorafgaand aan het begin van
olaparib
behandeling; 6 weken voor nitrosoureas of mitomycine. Uitzonderingen en
behandelingen van bijzonder belang worden hieronder vermeld (zie het Protocol).
2. Radiotherapie binnen 4 weken vóór aanvang van de behandeling met olaparib
(omvat straling gericht op botmetastasen) of radionuclide behandeling binnen 6
weken na aanvang van de behandeling
Voor HER2-negatieve patiënten: meer dan 1 voorafgaand chemotherapie-regime
(behalve voor adjuvante / neoadjuvante chemotherapie met meer dan 6 maanden
wash-out periode) voor de behandeling van maagkanker in de gemetastaseerde of
terugkerende instelling.
Voor HER2-positieve patiënten: meer dan 2 eerdere chemotherapiebehandelingen
(behalve voor adjuvans / neoadjuvant met wash-out van meer dan 6 maanden
periode) voor de behandeling van maagkanker in de gemetastaseerde of
recidiverende setting.
Intestinale obstructie of CTCAE grade 3 of grade 4 bovenste gastro-intestinale
bloedingen binnen 4 weken vóór de ingang van het onderzoek.
Opzet
Deelname
In onderzoek gebruikte producten en hulpmiddelen
Opgevolgd door onderstaande (mogelijk meer actuele) registratie
Geen registraties gevonden.
Andere (mogelijk minder actuele) registraties in dit register
Geen registraties gevonden.
In overige registers
| Register | ID |
|---|---|
| EudraCT | EUCTR2015-004005-16-NL |
| ClinicalTrials.gov | NCT02734004 |
| CCMO | NL55027.056.15 |