Een fase I/II studie naar dendritische celvaccinatie tegen WT1 na een navelstrengbloed stamceltransplantatie in kinderen en jongvolwassenen met acute myeoloide leukemie: de U-DANCE-tegen-AML studie

Ontwikkeling van nieuwe (immuun) therapieën met als doel het verlagen van het
aantal recidieven (momenteel 50%) is van uiterst belang om de overlevingskansen
te verbeteren in kinderen en jong volwassenen met acute myeloide leukemie (AML)
die een stamceltransplantatie ondergaan (in dit geval een navelstrengbloed
transplantatie).

Het is onze hypothese dat een met tumor-antigeen belaadde dendritische
celvaccin gekweekt uit het navelstrengbloed (CBDC) gecombineerd met de
intrinsieke anti-leukemische en proliferative capaciteit van de T cellen in het
getransplanteerde navestrengbloed zal leiden tot in een snelle proliferatie en
differentiatie van tumor-antigeen specifieke cytotoxische T lymfocyten. Wilms
tumor 1 (WT1) in een tumoreiwit dat tot overexpressie komt in de meerderheid
van de AMLen. Om die reden zal het CBDC vaccin worden beladen met dit tumor
antigeen door middel van pulsen met een WT1 peptide pool. Deze
beladingsstrategie maakt gebruikt van twee verschillende
antigeenbeladingsroutes en verzekerd daarmee een maximale MHC klasse I en II
presentatie zonder verdere HLA restricties. Dit zal leiden tot de inductie van
WT1-specifieke CD8 en CD4 responsen, welke nodig zijn voor de inductie van
immunologisch geheugen en een optimale anti-tumor immuniteit.

Deze studie is overgegaan naar CTIS onder nummer 2024-517922-24-00 raadpleeg het CTIS register voor de actuele gegevens.

Hoewel dendritische celvaccinaties eerder gebruikt zijn in allo-transplantatie
settings, zijn er geen eerdere studies met CBDC vaccinatie na navelstrengbloed
transplantatie. De studie is om die reden in 2 delen (deel A en B) verdeeld:
Deel A primaire doelstelling:
- Het vaststellen van de veilige dosis voor CBDC vaccinatie na navelstrengbloed
transplantatie door te kijken naar het voorkomen van dosis-limiterende
toxiciteit (DLT). De DLT evaluatie periode vindt plaats vanaf de eerste
vaccinatie tot 84 dagen na de derde vaccinatie.
Deel A secundaire doelstellingen:
- Het vaststellen van de veiligheid en verdraagbaarheid van de vaccinatie
strategie
- Het vaststellen van het induceren of laten toenemen van WT1-specifieke
immuniteit in elke gevaccineerde individu gedurende een jaar opvolging vanaf de
1e vaccinatie
- Het vaststellen van de overall overleving, 1 jaar na de 1e vaccinatie
- Het vaststellen van de WT1+ AML relapse-vrije overleving 1 jaar na de 1e
vaccinatie

Deel B primaire doelstelling:
- Een toename aantonen in de WT1+ AML recidief vrije overleving door het
WT1-belaadde CBDC vaccin, gedurende een jaar opvolging vanaf de eerste
vaccinatie (hierbij gebruiken we een historisch cohort die geen CBDC vaccin
heeft ontvangen, als referentie data voor het Simon-2-stage design)

Deel B: secundaire doelstellingen:
- Het vaststellen van de veiligheid en verdraagbaarheid van de vaccinatie
strategie
- Het vaststellen van het induceren of laten toenemen van WT1-specifieke
immuniteit in elke gevaccineerde individu gedurende een jaar
opvolging vanaf de 1e vaccinatie
- Het vaststellen van de overall overleving, 1 jaar na de 1e vaccinatie

Deel B: verkennende doelstellingen:
- Het vaststellen van algemene (niet WT1-specifieke) immuun activatie
in elke gevaccineerd individu gedurende een jaar
opvolging vanaf de eerste vaccinatie vergeleken met immuniteits parameters voor
de vaccinatie
- Het vaststellen van de expressie van remmende (immuun checkpoint) moleculen
op de AML in het geval van recidief
tijdens de jaar opvolging
-WT1 specifieke T cel responsen in beenmerg binnen het eerste jaar na
vaccinatie
- Vroege kosteneffectiviteit van DC vaccinatie met behulp van gegevens van
kwaliteit van leven, data en ziekenhuiskosten. Vergelijken met historische
2015-2023 cohort gegevens van getransplanteerde AML-patiënten.

Dit is een single-arm open-label fase I / II interventiestudie in pediatrische
en jongvolwassen AML patiënten gebruik makend van een "advanced
therapeutic medicinal product `(ATMP): cord blood-derived dendritic cell (CBDC)
vaccine"
Gegevens uit onze historische cohort van kinderen met een WT1 + AML die CBT
zijn ondergaan wordt gebruikt als referentie groep voor primaire doelstelling:
toename WT1+ AML recidief vrije overleving. Deze groep heeft precies dezelfde
behandeling gehad (navelstrengbloed transplantatie na zelfde voorbereidende
chemotherapie, GvHD profylaxe etc).

Patiënten ontvangen drie WT1 15-meer-peptide-pool geladen CBDC-vaccinaties vanaf 8 weken na CBT elke 2 weken (vandaar week 8, 10 en 12 na CBT), na het vervullen van de vaccinatiecriteria voorafgaand aan de 1e vaccinatie. Het CBDC-vaccin zal worden gesplitst in twee gelijke doses die respectievelijk intradermaal en intraveneus worden toegediend.

Potentiële belasting:
- De intradermale injecties kunnen worden ervaren als pijnlijk (hiervoor zullen
we plaatselijke verdoving toepassen met behulp van *lidocaine-
tetracaine* (Rapidan-pleisters).
- Herhaalde intradermale injectie kan leiden tot lokale huidreactie gekenmerkt
door erythema.
- Gecombineerde intradermale en intraveneuze vaccinaties kunnen lichte
vermoeidheid, koorts, koude rillingen, anorexia en spierpijn tot gevolg hebben
op het moment van vaccinatie, maar deze verschijnselen zullen nooit langer
aanhouden dan tot twee dagen na de vaccinatie en altijd binnen graad 1-2 vallen
Aangezien deze vaccinatie symptomen over het algemeen mild zijn, geen medische
ingrepen vereisen en van korte duur zijn zal het optreden hiervan niet worden
beschouwd als DLTs.
Potentiële voordelen:
- Hogere kans op aanhoudende complete remissie van AML
- Langdurige overleving (lange termijn stabilisering van het ziekte niveau)
Bij elkaar genomen is het onze mening dat de potentiële voordelen (minder
recidief en verbeterde overleving) opwegen tegen de mogelijke risico's.