Een fase 4, dubbelblind, gerandomiseerd, placebogecontroleerd, multicenter onderzoek ter evaluatie van het effect van obeticholzuur op klinische uitkomsten bij proefpersonen met primaire biliaire cholangitis

Primaire biliaire cirrose (PBC) is een ernstige, levensbedreigende,
cholestatische leverziekte van onbekende etiologie die zonder behandeling vaak
ontwikkelt tot leverfibrose en uiteindelijke cirrose, leverdecompensatie en
noodzakelijke levertransplantatie of de dood tot gevolg. PBC
is een zeldzame ziekte met een prevalentie in de VS van 40,2/100.000 (Kim
2000). PBC treft onevenredig vrouwen ongeveer 10: 1 en wordt meestal
gediagnosticeerd bij patiënten tussen 40 tot 60 jaar.
Ursodeoxycholzuur (UDCA), een fysiologisch bestanddeel van de menselijke gal,
is momenteel de enige goedgekeurd behandeling voor PBC (Lindor 2009). Hoewel
UDCA behandeling een duidelijk effect heeft op de behandeling van PBC, vertonen
maximaal 50% van de patiënten een suboptimale of helemaal geen reactie op UDCA.
Dergelijke patiënten hebben een significant verhoogd risico van een slechte
klinische uitkomst vanwege PBC ziekte progressie. Er is een duidelijke medische
behoefte aan betere behandelingen voor patiënten met PBC die een onvoldoende
respons hebben op UDCA, of degenen die UDCA niet kunnen verdragen (meestal als
gevolg van gastrointestinale ongewenste bijwerkingen [AEs]). Obeticholic acid
(OCA) is ontwikkeld voor de behandeling van PBC en om patiënten die een
onvoldoende respons hebben op of slechte tolerantie hebben van UDCA te voorzien
in een nieuwe behandelingsoptie die veilig en effectief is.

OCA is een gemodificeerd galzuur en farnesoid X receptor (FXR) agonist die is
verkregen uit de primaire menselijke galzuurintermediairen
chenodeoxycholinezuur (CDCA). OCA is momenteel in ontwikkeling in de Verenigde
Staten (US) en Europa voor de behandeling van PBC en andere chronische
leverziekten.
OCA is Orphan Drug Designation verleend in de VS (9 april 2008) en Orphan
Medicinal Product Designation in de Europese Unie (27 juli 2010) voor de
behandeling van PBC.

In 2016 heeft de FDA goedkeuring verleend voor gebruik van OCA bij behandeling
van patiënten met PBC in combinatie met UDCA in volwassenen met onvoldoende
respons op UDCA of als monotherapie bij volwassenen intolerant voor UDCA. In
December 2016 heeft ook de Europeesche Commissie voorwaardelijke goedkeuring
verleend voor Ocaliva bij dezelfde indicatie.

OCA is een 6a-ethyl derivaat van het natuurlijk voorkomende primaire humane
galzuur CDCA, dat het endogene ligand is voor FXR. FXR is een
ligand-afhankelijke transcriptiefactor die deel uitmaakt van de nucleaire
receptor superfamilie. FXR reguleert diverse doelwitgenen die betrokken zijn
bij het reguleren van de galzuur, lipide en glucose homeostase en bij de
regulatie van immuun responsen. OCA*s krachtige FXR agonistische effecten zijn
waarschijnlijk verantwoordelijk voor de grootste werkzaamheid van het
onderzoeksproduct.
Sommige van de farmacologische eigenschappen van OCA en andere FXR agonisten
die zijn verduidelijkt in dier modellen van chronische leverziekte,
toepasselijk in de behandeling van PBC, zijn de volgende:
- Verbetering van de lever choleresis met verminderde ontsteking en necrose
- Preventie en kentering van leverfibrose
Het belangrijkste werkingsmechanisme van OCA, waaronder de choleretic,
anti-inflammatoire en anti-fibrotische eigenschappen, ligt ten grondslag aan
haar hepatoprotectieve effecten en resulteren in een vermindering van letsel en
een verbeterde werking van de lever in een cholestatische leverziekte zoals PBC.

Intercept Pharmaceuticals, Inc. (de sponsor) heeft een standaard batterij aan
niet-klinische veiligheidsfarmacologie en toxicologie studies afgerond. Geen
grote niet-klinische veiligheidseffecten zijn waargenomen behalve
farmacologische hepatische effecten bij hoge doses. Deze farmacologische lever
effecten zijn consistent met het detergent effect van galzuur bij buitengewoon
grote hepatocellulaire blootstelling.

Om het effect van Obetichol Zuur op klinische resultaten bij patiënten met
primaire biliaire cholangitis te evalueren

Dit fase 4, dubbelblind, gerandomiseerd, placebogecontroleerd, multicenter
onderzoek zal het effect van OCA op klinische uitkomsten bij proefpersonen met
PBC evalueren. Proefpersonen worden gescreend gedurende een 1 tot 8 weken
durende screeningperiode voorafgaand aan toetreding tot het onderzoek, zodat
herhaaldelijk serumchemiemonsters kunnen worden afgenomen (met een
tussenperiode van ten minste 2 weken) om de alkalische-fosfatase (ALP)- en
totaal-bilirubinewaarden vóór de behandeling te bevestigen (zie paragraaf
9.7.3). Gemiddelde waarden voor ALP en totaal bilirubine worden berekend met
gebruikmaking van alle beschikbare screeningwaarden. Proefpersonen die aan
alle criteria voor deelname en geen van de criteria voor uitsluiting voldoen,
worden willekeurig ingedeeld (1:1) bij de OCA-behandelgroep of de
placebobehandelgroep. De randomisatie wordt gestratificeerd volgens
behandeling met ursodeoxycholzuur (UDCA) (ja/nee) en de bilirubinecategorieën
bij baseline (> bovenlimiet van normaal [ULN] / * ULN).
Het onderzoeksproduct (OCA of ermee overeenstemmende placebo) wordt eenmaal
daags via de mond ingenomen. Het onderzoeksproduct wordt gestart met 5 mg OCA
of ermee overeenstemmende placebo, voor patiënten die niet-cirrhotisch zijn of
geclassifiseerd als Child-Pugh A bij de screening. Na 3 maanden behandeling
met het onderzoeksproduct wordt de dosis op basis van verdraagbaarheid wellicht
verhoogd (tot de maximale dosis van 10 mg OCA of ermee overeenstemmende
placebo, op geblindeerde wijze) bij het bezoek na 3 maanden of een
daaropvolgend onderzoeksbezoek. Proefpersonen met cirrhose en geclassifiseerd
als Child-Pugh B of C zullen een gemodereerd dosis regime volgen, en beginnen
met wekelijks de 5mg OCA of ermee overeenstemmende placebo. Daarna volgen ze
een gemodereerd titratieplan (Protocol Appendix A).
De proefpersonen komen gedurende het verloop van het onderzoek terug voor
driemaandelijkse bezoeken.
Sub Studie Genetisch onderzoek (optioneel)
Sub Studie Biopsie onderzoek (optioneel, n.v.t. voor NL)

Proefpersonen krijgen of placebo of 5 mg OCA wat getitreerd moet worden tot 10 mg OCA (in een geblindeerde wijze) tijdens de 3-maanden visite of op enig studiebezoek daarna, afhankelijk van de verdraagzaamheid.

Alle risico's die gepaard gaan met het gebruik van het onderzoeksgeneesmiddel
in dit onderzoek zijn op dit moment wellicht niet bekend. Zeer vaak voorkomende
bijwerkingen
Gemeld bij meer dan 10% van de patiënten die OCA hebben gebruikt
* jeuk
Vaak voorkomende bijwerkingen
Gemeld bij meer dan 1%, maar minder dan of gelijk aan 10%, van de patiënten die
OCA hebben gebruikt
* een opgezet gevoel of pijn in de onderbuik
* gewrichtspijn
* blauwe plekken
* constipatie
* diarree
* slaapproblemen
* droge ogen
* vermoeidheid
* hoofdpijn
* geïrriteerde huid, schaafwonden of huidwonden (d.w.z. als gevolg van jeuk)
* misselijkheid
* uitslag

Deze bijwerkingen, die gemeld zijn door met OCA behandelde patiënten, zijn
mogelijk ook opgetreden als deel van de medische aandoening waarvoor de patiënt
werd behandeld of kunnen zich om andere omstandigheden hebben voorgedaan.

Gebruik van OCA kan ook leiden tot veranderingen in de vetgehaltes in het
bloed. Sommige van deze veranderingen zijn in het algemeen in verband gebracht
met ongewenste effecten op het hart en de bloedvaten, zoals vernauwing van
bloedvaten. Het is niet duidelijk of door OCA veroorzaakte veranderingen in de
vetgehaltes in het bloed ook leiden tot ongewenste effecten op het hart en de
bloedvaten.

Andere, minder vaak gemelde (bij minder dan 1% van de patiënten) maar
significante bijwerkingen waarvan u zich bewust dient te zijn en die u
onmiddellijk aan uw onderzoeksarts dient te melden, zijn onder meer
verslechtering van de tests van de gezondheid of werking van de lever,
geelzucht (geel worden van de huid en/of ogen), vochtophoping in het maaggebied
en ontsteking van de galblaas.

Als zich een of meer van deze bijwerkingen voordoen, wordt uw behandeling met
het onderzoeksgeneesmiddel wellicht veranderd en krijgt u wellicht een
behandeling van uw onderzoeksarts voor de bijwerkingen.

Bloedafname
Wanneer er bloedmonsters uit een ader worden genomen, kan er enige lichte pijn
optreden en bestaat het risico van een blauwe plek op de plaats van de naald.
Soms kan iemand duizelig worden of flauwvallen wanneer er bloed wordt afgenomen
en er bestaat een zeldzame kans op infectie.

Elektrocardiogram (hartfilmpje)
Er bestaan geen risico's in verband met het ondergaan van een hartfilmpje
afgezien van mogelijke lichte roodheid of irritatie op de plek waar de
kleefelektroden worden geplaatst. Dit is tijdelijk.

Fibroscan® (alleen bepaalde centra)
De Fibroscan® is een echo van de lever zonder bekende risico's. Sommige
ziekenhuizen gebruiken dit hulpmiddel niet en dus is het mogelijk dat u dit
type scan niet zult ondergaan.

Endoscopie
Voor het endoscopische onderzoek van uw slokdarm (luchtpijp), maag en
twaalfvingerige darm (het eerste gedeelte van de dunne darm) wordt er een
flexibel slangetje waaraan een lampje en een camera zijn bevestigd, door uw
mond en keel geleid. Uw arts kan beelden van uw slokdarm bekijken op een
kleurenmonitor. In zeldzame gevallen (minder dan 1 op de 100) kan er een
bloeding optreden. De bloeding is gewoonlijk niet hevig en hoeft niet
behandeld te worden; in zeer zeldzame gevallen echter (minder dan 1 op de
1.000) is er mogelijk een bloedtransfusie nodig. Een ander zeldzaam risico
(ongeveer 1 op de 100) bij endoscopie is infectie. De meeste infecties zijn
licht en kunnen met antibiotica worden behandeld. Uw arts kan u vóór de
procedure preventieve antibiotica geven als u een hoger risico loopt om een
infectie te krijgen. Scheuren van de slokdarm, maag of twaalfvingerige darm is
een zeer zeldzame complicatie van endoscopie. Een scheur in uw slokdarm maakt
mogelijk een ziekenhuisopname noodzakelijk, en soms chirurgie om dit te
herstellen. Het risico van deze complicatie is zeer gering (minder dan 1 op de
1.000).

Voordat u endoscopie ondergaat, krijgt u gewoonlijk medicatie als kalmering
(zodat u zich slaperig voelt en minder pijn voelt). Bij deze medicaties bestaat
er een zeer klein risico van een hartaanval, longontsteking of beroerte
(slechte bloedstroom naar de hersenen).

Echoscan van de lever
Tijdens een echo wordt er gel op uw huid aangebracht en drukt een opgeleide
laborant(e) een klein handheld hulpmiddel, ongeveer ter grootte van een stuk
zeep, tegen uw huid boven de plaats die wordt onderzocht en verplaatst hij/zij
het zo nodig om een beeld vast te leggen. Er gaan geen bekende risico's gepaard
met het ondergaan van een echo van de lever.

Zwangerschap
De effecten van OCA op zwangerschap en het ongeboren kind (de foetus) zijn
onbekend. Vrouwen die in staat zijn zwanger te worden, moeten gedurende de
gehele onderzoeksperiode en ten minste 30 dagen na het innemen van de laatste
dosis van het onderzoeksgeneesmiddel ten minste één doeltreffende
anticonceptiemethode toepassen.