Farmacokinetische boosting van osimertinib in patiënten met niet kleincelling longcarcinoom.

In de afgelopen jaren zijn er meerdere geneesmiddelen op de markt gekomen die
gezondheidswinst kunnen leveren aan kankerpatiënten. Vaak gaan deze
geneesmiddelen echter ook gekoppeld met hoge kosten, zoals ook osimertinib. Een
geneesmiddel dat ingezet kan worden bij EGFR-gemuteerd NSCLC, maar jaarlijkse
kosten heeft van ¤74.000,- per patiënt.

In twee grote klinische studies is echter de effectiviteit van osimertinib
aangetoond. In een studie waarbij osimertinib werd vergeleken met een
platina-bevattende chemotherapie was de progressievrije overleving met
osimertinib aanzienlijk langer, 10,1 vs. 4,4 maanden (p < 0,001). Dit onderzoek
werd uitgevoerd bij patiënten die gedurende de behandeling met andere
EGFR-TKI's de T790M mutatie hadden ontwikkeld, wat zorgt voor resistentie tegen
eerste- en tweedelijns EGFR-TKI's. In de tweede studie werd osimertinib
vergeleken met erlotinib en gefitinib, als eerstelijns behandeling. Ook in deze
studie was de progressievrije overleving met osimertinib significant
langer:18,9 vs. 10,2 maanden (p < 0,001). Voor beide fases is osimertinib dan
ook geregistreerd als behandeling van patiënten met EGFR gemuteerd NSCLC. De
vergoeding van osimertinib in de eerste lijn is echter nog niet goedgekeurd,
waardoor de implementatie daarvan in de klinische praktijk beperkt is.

De farmacokinetische eigenschappen van osimertinib zijn uitgebreid bestudeerd.
Steady-state condities worden bereikt na 15 dagen. Tijdens steady-state is de
ratio tussen de top- en de dalspiegel 1.6. Daarnaast heeft osimertinib een
relatief lange halfwaardetijd, wat resulteert in een vlakke
plasmaconcentratiecurve. Om die reden is de dalspiegel een goede afspiegeling
van de totale blootstelling aan osimertinib.

Osimertinib wordt voornamelijk gemetaboliseerd door CYP3A4 en in mindere mate
door CYP3A5. Een gecombineerde behandeling van osimertinib met een sterke
CYP3A4 remmer kan daardoor zorgen voor een verhoogde blootstelling aan
osimertinib tijdens de steady state, zonder daarvoor additioneel osimertinib
toe te hoeven voegen. Het gebruik van een dergelijk gepersonaliseerde aanpak
van de behandeling, waarbij de concepten van TDM en boosting gecombineerd
worden, kan de behandeling met osimertinib kosteneffectiever maken. Hierdoor
zou de benodigde dosis van osimertinib verlaagd kunnen worden, waarbij dit
opgevuld wordt met het toevoegen van cobicistat als CYP3A4-remmer.

Cobicistat is een sterke CYP3A4-remmer, die in de klinische praktijk
voornamelijk gebruikt wordt als booster binnen de behandeling van
HIV-patiënten. Daarnaast is cobicistat reeds eerder gebruikt als booster van
axitinib in een patiënt die suboptimale blootstelling aan axitinib ondervond.
Dit, samen met de lage kosten van cobicistat, maakt cobicistat een geschikt
geneesmiddel om te onderzoek in welke mate de blootstelling van osimertinib
geboost kan worden.

Het primaire doel van dit onderzoek is te bepalen in welke mate cobicistat in
staat is om de blootstelling van osimertinib te verhogen in patiënten die
tijdens steady-state aan lage dalspiegel van osimertinib ervoeren. Daarnaast
wordt tevens de veiligheid van het combineren van cobicistat met osimertinib
geëvalueerd.

Deze studie is een prospectieve, proof-of-concept studie, waarin onderzocht zal
worden in welke mate cobicistat in staat is om de blootstelling van osimertinib
te boosten. Tijdens het onderzoek zullen de patiënten tweemaal verzocht worden
om een dag naar het ziekenhuis te komen en daarnaast drie weken lang cobicistat
bovenop de behandeling met osimertinib moeten gebruiken. Schematisch ziet het
onderzoek er als volgt uit:
- Dag 1: dag in het ziekenhuis; op vier verschillende tijdstippen (vlak voor,
0.5 - 1.5, 2.5 - 3.5 7.0 - 8.0 uur na inname osimertinib) wordt een
bloedmonster afgenomen. Dit zal gedaan worden met behulp van een intraveneuze
canule.
- Dag 2 - 22: gebruik van cobicistat 150/300/600 milligram.
- Dag 22: dag in het ziekenhuis; zelfde programma als op dag 1.

Bij dit onderzoek zal geen gebruik gemaakt worden van een controlegroep of
placebo. Aangezien het om een proof-of-concept studie gaat, is het doel dat 20
patiënten het onderzoek voltooien op de adequate dosering. Om dit te bereiken,
en tevens de volledige dosisescalatie uit te kunnen voeren, en mogelijk te
compenseren voor uitvallers, zal er gestreefd worden om 29 patiënten te
includeren in dit onderzoek.
Zoals eerder beschreven zal een beperkt aantal patiënten verzocht worden om de
studie te continueren na de behandeling met cobicistat de eerste keer (alleen
de eerste drie patiënten die cobicistat 150 milligram ontvingen).

Daarnaast kunnen patiënten, in samenspraak met hun arts, continueren met
cobicistat, als dit tijdens de drie weken goed verdragen is, en het ophogen van
de dosering van cobicistat niet meer als wenselijk wordt beoordeeld, gezien het
effect en de plasmaspiegels van de patiënt. Patiënten die hiervoor kiezen
worden tijdens de follow-up nog eenmaal gevraagd een bloedmonster af te geven
voor het bepalen van de dalspiegel van osimertinib om te beoordelen of het
effect van cobicistat over de tijd constant is.

De interventie is de behandeling met cobicistat 150/300/600 milligram aanvullend op de behandeling met osimertinib.

Patiënten die gedurende de reguliere behandeling met osimertinib een dalspiegel
ervaren in steady-state die aanzienlijk lager is dan het populatiegemiddelde (<
195 ng/ml, gerapporteerde populatiegemiddelde in literatuur = 166 ng/ml,
gemeten gemiddelde in MUMC/AvL = 224 ng/ml) kunnen deelnemen aan dit onderzoek
indien zij daar zelf toestemming voor geven. De discrepantie in de gemiddelde
dalspiegel is mogelijk als volgt te verklaren: de resultaten in de literatuur
zijn afkomstig van fase I en II studies was bepaald voordat resultaten over de
stabiliteit van osimertinib naar voren zijn gekomen (beperkte stabiliteit bij
kamertemperatuur of koelkast). Wij denken dat het aannemelijk is dat bij het
verwerken van de bloedmonsters bij deze studies niet alle benodigde maatregelen
volledig gehanteerd zijn en er dus degradatie heeft kunnen plaatsvinden voordat
de concentratie bepaald werd. Om die reden hebben we besloten de drempelwaarde
voor de studie te relateren aan de gemiddelde gemeten dalspiegels in de twee
deelnemende centra en op 195 ng/ml te zetten.

Bij patiënten bij wie de dalspiegel aanzienlijk lager is dan het populatie
gemiddelde zou dit kunnen betekenen dat deze patiënten onder behandeld worden
en kunnen de behandeluitkomsten verbeterd worden. Tot op heden is er echter nog
geen relatie beschreven in de literatuur tussen de blootstelling aan
osimertinib en de behandeluitkomst. Desondanks kan deelname van de patiënten
mogelijk leiden tot een verhoging van de blootstelling aan osimertinib en
daarmee verbeterde behandeluitkomsten. Het nadeel van de verhoging van de
blootstelling aan osimertinib is het risico op het optreden van bijwerkingen
die kenmerkend zijn voor osimertinib. Bijwerkingen die gedurende de reguliere
behandeling nog niet naar voren waren gekomen bij deze patiënten. De
inschatting is dat eventuele bijwerkingen mild van aard zijn. In de
registratieonderzoek van osimertinib zijn immers betrekkelijk weinig
bijwerkingen gerapporteerd en deze waren tevens grotendeels kleiner of gelijk
aan graad 2 CTCAE.

De belasting binnen dit onderzoek is voornamelijk gebaseerd op de
tijdsinvestering die de patiënten moeten maken door twee gehele dagen in het
ziekenhuis aanwezig te zijn, waarbij zij niet aan bed gekluisterd zijn, maar
niet de mogelijkheid hebben om het ziekenhuis te verlagen tussen de
afname-momenten door. Qua onderzoekshandelingen die uitgevoerd moeten worden
bij de patiënt is het slechts het plaatsen van een intraveneuze canule,
waardoor viermaal op de dag een kleine hoeveelheid bloed afgenomen wordt. De
bezoeken aan het ziekenhuis voor het onderzoek wordt zoveel mogelijk
gecombineerd met een reguliere controle-moment, waar normaal gesproken ook
altijd bloed geprikt moet worden. Dit zou inhouden dat de patiënt niet
frequenter geprikt zal worden wanneer deze twee dagen gecombineerd worden.

Al met al denken wij dat het risico en de belasting van dit onderzoek beperkt
zijn. De bijwerkingen die de patiënten kunnen ervaren zijn reeds bekend en
zullen worden herkend door de behandelende artsen. Daarnaast zal de patiënt
weinig lichamelijk ongemak ervaren aan dit onderzoek gezien het feit dat zij
niet additioneel geprikt hoeft te worden.