MAASFLEX: een dubbelblinde, gerandomiseerde, fase IV, mechanistische, placebo-gecontroleerde, cross-over studie in een enkel centrum, om het effect te onderzoeken van 2 weken dapagliflozine behandeling op de nachtelijke substraat oxidatie, glucosemetabolisme en de mitichondriele functie in de skeletspier bij personen met een verstoorde suiker huishouding.

Metabolische gezondheid wordt gekenmerkt door een goede metabole flexibiliteit:
het vermogen om over te schakelen van vetoxidatie in de 'nachtelijke
gevaste'-toestand naar glucose-oxidatie in de postprandiale toestand wanneer de
insulineniveaus hoog zijn. Patiënt met Type 2 Diabetes Mellitus (T2D), maar ook
personen met zogenaamde pre-diabetes - gezond, maar hebben een verstoorde
glucosehomeostase - hebben een verminderde metabole flexibiliteit. Inclusief
hogere percentages glucose-oxidatie in nuchtere toestand en verminderde door
insuline geïnduceerde glucose-oxidatiesnelheden. Een continue toestand van
'overvoeding', hetzij vanwege hoge voedselinname en / of overmatige
substraatopslag en -omzet - inclusief substraatopslag in perifere weefsels
zoals spieren en lever - zal bijdragen aan dit gebrek aan substraatomschakeling
gedurende de dag. Een van de beste strategieën om T2D te voorkomen en / of te
behandelen, is oefening en caloriebeperkingen: beide interventies resulteren in
een tijdelijk energietekort, zelfs wanneer de 24-uurs energiebalans mogelijk
niet wordt beïnvloed door compenserende voedselinname. De gunstige
gezondheidseffecten van calorierestrictie en lichaamsbeweging lijken niet
afhankelijk te zijn van gewichtsverlies.

Remming van de natrium-glucose cotransporter 2 (SGLT2) door een farmacologische
interventie resulteert in overmatige glucose-afvoer via de urine. Het is
aangetoond dat SGLT2-remmers gunstige effecten hebben op de glucosehomeostase
en de metabole gezondheid in het algemeen bij T2D-patiënten. We suggereren hier
dat de glucosurie als gevolg van SGLT2-remming resulteert in een energietekort
dat op lichaamsbeweging lijkende verbeteringen in de metabole gezondheid kan
veroorzaken. Meer specifiek wij verwachten dat vooral glucose-uitval in de
urine gedurende de nacht zal resulteren in een groter energietekort gedurende
deze periode, wat resulteert in een meer uitgesproken gevaste toestand. We
denken dat dit kan leiden tot een meer uitgesproken afname van insuline en
toename van glucagon tijdens de nacht en een uitgesproken omslag naar
vetzuuroxidatie. Dit herstel van een normaal dag-nachtpatroon in
substraatmetabolisme zal ook energie- en substraatomzet in perifere weefsels
teweegbrengen, resulterend in grotere intracellulaire glycogeendepletie,
leidend tot verbeteringen in mitochondriale functie en herstel van metabole
flexibiliteit.

Het primaire doel is om de effecten van dapagliflozine op nachtelijke substraat
oxidatie te onderzoeken bij mensen met overgewicht of obesitas zonder diabetes
maar met een gestoorde glucosehomeostase.

Het onderzoek is een dubbel geblindeerde, gerandomiseerde, fase IV,
mechanistische, placebo-gecontroleerde, cross-over studie in een enkel centrum.

Deze studie heeft een cross-over design met twee perioden: Periode 1: deelnemers ontvangen ofwel 10 mg dapagliflozine ofwel de overeenkomende placebo gedurende maximaal 14 dagen op basis van de randomisatiereeks. Periode 2: Deelnemers die 10 mg dapagliflozine in de eerste behandelingsperiode kregen, zullen de overeenkomende placebo in de tweede behandelingsperiode krijgen en patiënten die de placebo in de eerste behandelingsperiode ontvingen, zullen in de tweede behandelingsperiode 10 mg dapagliflozine ontvangen, voor een maximum van 14 dagen.

Het gebruik van Dapagliflozine kan bijwerkingen hebben, die worden beschreven
in de IB.

De proefpersoon heeft 5 bezoeken op de universiteit, die in totaal ongeveer 103
uur in beslag nemen. De lasten en risico's van de uitgevoerde tests worden
hieronder beschreven.

Spierbiopt (4 keer): de patiënten kunnen een doffe pijn voelen tijdens de
afname van het biopt, ondanks verdoving. Daarnaast houden ze een klein litteken
over van waar het bipot is afgenomen. Ze mogen ook geen zware inspanningen doen
of hetverband weghalen 24 uur na het biopt. In ernstige gevallen kan het nodig
zijn om paracetamol te slikken bij pijn.
DEXA (1 keer): blootstelling aan een zeer lage stralingsdosis (<0,01 mSv)
MRS (MRI) (4 keer): de proefpersoon gaat 4 maal de MRI-scanner in, waarbij 4
MRS-scans worden gemaakt. Er is een kans dat MRI / MRS een onverwachte medische
vondst wordt gedaan, waarvan de proefpersoon en de behandelende arts op de
hoogte worden gebracht.
Venapunction (2 keer): deze procedure kan tijdelijke pijn en een blauwe plek
veroorzaken. In uitzonderlijke gevallen kan zenuwbeschadiging optreden.
Overnachting in de respiratiekamer (2 keer): de patiënten blijven 36 uur per
bezoek in de resipiratiekamer, waar ze toegang hebben tot een toilet, bed,
computer en televisie.

Er zijn geen directe voordelen voor de proefpersoon. De proefpersonen zullen
een vergoeding ontvangen voor deelname aan het onderzoek. De proefpersonen
ontvangen 853 euro voor het voltooien van alle onderzoektests en de uitgaven
voor reiskosten en parkeerkosten worden vergoed.