Een open-label, multicentrisch onderzoek ter beoordeling van de langetermijnuitkomsten met ABT-450/ritonavir/ABT-267 (ABT-450/r/ABT-267) en ABT-333 met of zonder ribavirine (RBV) bij volwassenen met genotype 1 chronische hepatitis C-virusinfectie (HCV-infectie) (TOPAZ-I).

Behandeling van HCV-geïnfecteerde patiënten kan het risico van cirrose,
decompensatie
kanker en lever-gerelateerde sterfgevallen verminderen.
AbbVie*s IFN-vrije regime voor de behandeling van chronische HCV genotype 1
infectie
bestaat uit een combinatie van 3 direct werkende antivirale middelen (DAAs)
gericht is op verschillende stappen in HCV replicatie. ABT-450 is een
niet-structureel eiwit 3 / niet-structurele eiwit 4A (NS3 / NS4A) protease
inhibitor toegediend met de farmacokinetische versterker, ritonavir
(ABT-450/r); ABT-267 (ombitasvir) is een NS5A remmer, en ABT-333 (dasabuvir) is
een NS5B non-nucleosidepolymerase remmer. Ribavirine is een guanosine
(ribonucleïnezuur) analoog die virale RNA-synthese en virale mRNA capping
stopt, het is dus een nucleoside inhibitor. De merknamen zijn Moderyba,
Copegus, Rebetol, Ribasphere, Vilona en Virazole, en het is een anti-viraal
middel.

Het 3-DAA regime is onderzocht met en zonder ribavirine bij meer dan 2.300
patiënten in
fase 3 studies in verschillende patiëntenpopulaties waaronder die met
gecompenseerde
cirrose. Gebaseerd op gegevens uit de fase 3 studies, lijkt het regime met of
zonder RBV veilig, goed verdragen en effectief te zijn bij de
behandeling-naïeve en behandelde HCV genotype 1-geïnfecteerde patienten
inclusief die met gecompenseerde cirrose.

De huidige studie is een fase 3b studie en zal de eerste studie die de lange
termijn resultaten evalueert met ABT-450/r/ABT-267 en ABT-333 met of zonder RBV
gedurende 12 of 24 weken bij patiënten met een chronische HCV-infectie GT1
buiten de Verenigde Staten. De onderzoekspopulatie bestaat uit HCV GT1
geïnfecteerde patiënten die wel of niet eerder zijn behandeld, met inbegrip
van patiënten met en zonder cirrose. De studie zal maximaal 25% van de
patiënten includeren met gecompenseerde cirrose, wat de verwachte prevalentie
onder chronische HCV-geïnfecteerde patiënten benadert.

Doelstellingen:
De primaire doelstelling van dit onderzoek is beoordeling van het effect van de
behandelingsrespons (bepaald aan de hand van de SVR12 -status) op de
langetermijnprogressie van de leverziekte bij volwassenen met chronische HCV
GT1-infectie die werden behandeld met ABT-450/r/ABT-267 en ABT-333 met of
zonder ribavirine, zoals vastgesteld aan de hand van overlijden ongeacht de
oorzaak, aan leverziekte gerelateerd overlijden, leverdecompensatie,
levertransplantatie en hepatocellulair carcinoom.
Secundaire doelstellingen:
Beoordeling van de langetermijnprogressie van fibrose aan de hand van het
fibrosestadium bij baseline en aanhoudende virologische respons, zoals bepaald
aan de hand van de verandering t.o.v. baseline in leverstijfheid gemeten met,
indien beschikbaar, transiënte elastografie (FibroScan®) bij volwassenen met
genotype 1 (GT1) chronische HCV-infectie die werden behandeld met
ABT-450/r/ABT-267 en ABT-333 met of zonder ribavirine.
Beoordeling van het percentage proefpersonen dat SVR12 bereikt met
ABT-450/r/ABT-267 en ABT 333 met of zonder ribavirine bij volwassenen met GT1
chronische HCV-infectie.

Om administratieve redenen omvat het TOPAZ-onderzoek twee onderzoeken, TOPAZ-I
[M14-423; uit te voeren in regio's buiten de VS] en TOPAZ-II [onderzoek
M14-222; uit te voeren in de VS]. Dit onderzoek (TOPAZ-I) is een open-label,
multicentrisch fase 3b-onderzoek dat is opgezet samen met het bijbehorende
onderzoek TOPAZ-II, met dezelfde primaire doelstelling van beoordeling van het
effect van de SVR12-status op de klinische uitkomst op lange termijn bij
volwassenen met GT1 chronische HCV-infectie met of zonder gecompenseerde
cirrose, die behandelingsnaïef zijn of behandeld met een op IFN gebaseerde
therapie (IFN of pegIFN monotherapie, IFN/RBV of pegIFN/RBV). In beide
onderzoeken worden de proefpersonen behandeld met ABT-450/r/ABT-267 en ABT-333
met of zonder ribavirine (RBV).
Proefpersonen die aan de geschiktheidscriteria voldoen, worden in het onderzoek
opgenomen tot er ongeveer 1650 proefpersonen op ongeveer 200 locaties zijn
gerekruteerd.
Het onderzoek omvat een screeningsperiode, behandelingsperiode en een periode
na de behandeling.
Behandelingsperiode: met HCV GT1 geïnfecteerde proefpersonen die
behandelingsnaïef zijn of behandeld met een op IFN gebaseerde therapie, krijgen
ABT-450/r/ABT-267 en ABT-333. Proefpersonen met een HCV GT1a-infectie en alle
GT1-geïnfecteerde proefpersonen met gecompenseerde cirrose worden daarnaast ook
met RBV behandeld.
De behandelingsduur bedraagt 12 weken voor alle proefpersonen met uitzondering
van met HCV GT1a geïnfecteerde proefpersonen met gecompenseerde cirrose; deze
proefpersonen worden gedurende 24 weken behandeld. Voor HCV GT1a geïnfecteerde
proefpersonen met gecompenseerde cirrose kan een behandelingsperiode van 12
weken worden gekozen door de onderzoeker als dit consistent is met lokaal
goedgekeurde label, in landen waar een handelsvergunning is afgegeven voor de
behandeling in deze studie. HCV GT1a geïnfecteerde proefpersonen met
gecompenseerde cirrose die oorspronkelijk zijn toegewezen aan een
behandelingsperiode van 12 weken onder de vorige verise van dit protocol zullen
toegewezen worden aan een behandelingsperiode van 24 weken behalve als 1) de
proefpersoon heeft de oorspronkelijke studiemedicatiebehandeling afgerond en
aanvullende behandeling kan niet binnen 15 dagen na het afronden van de
oorspronkelijke behandling worden geinitieerd.
Proefpersonen worden beoordeeld op antivirale respons, progressie van
leverfibrose, klinische uitkomsten en door patiënten gemelde uitkomsten.
Periode na de behandeling: de proefpersonen die ten minste één dosis van het
onderzoeksmiddel krijgen, worden maximaal 260 weken gevolgd. Bij al deze
bezoeken worden de proefpersonen beoordeeld op antivirale respons, progressie
van leverfibrose, klinische uitkomsten, inclusief overlijden ongeacht de
oorzaak, aan leverziekte gerelateerd overlijden, optreden van hepatocellulair
carcinoom, leverdecompensatie en levertransplantatie.
Het aantal proefpersonen met cirrose (een equivalente Metavir-score van F4)
wordt beperkt tot minder dan of ongeveer gelijk aan 400 proefpersonen; het
aantal proefpersonen zonder fibrose of met portale fibrose zonder septa (een
equivalente Metavir-score van respectievelijk F0 of F1) dat in het onderzoek
wordt opgenomen zal worden beperkt tot 1000 proefpersonen. Bij het ontbreken
van een kwalificerende leverbiopsie wordt het fibrosestadium bepaald aan de
hand van de equivalente Metavir-score die overeenkomt met de resultaten van een
FibroScan of FibroTest bij screening.

Onderzoeksmiddelen: ABT-450/r/ABT-267: 75 mg/50 mg/12,5 mg tablet ABT-333: 250 mg tablet Ribavirine: 200 mg tablet Dosering: ABT-450/r/ABT-267: 150/100/25 mg eenmaal daags ABT-333: 250 mg tweemaal daags Ribavirine: op gewicht gebaseerde toediening van 1000 of 1200 mg verdeeld over twee giften per dag of aangepast bij proefpersonen met een nierfunctiestoornis Wijze van toediening: Oraal

Risico*s van de onderzoeksmedicatie (ABT-450/r/ABT-267, ABT-333)
Er zijn meer dan 5000 met HCV geïnfecteerde patiënten behandeld met een
HCV-behandelingsregime dat bestond uit een op paritaprevir/r-gebaseerde
interferonvrije combinatie van DAA's (direct werkende antivirale middelen).
Bijwerkingen die werden geacht verband te houden met de uit 3-DAA + ribavirine
(RBV) bestaande medicatie zijn hieronder vermeld:

Vaak voorkomend (* 10%)
* jeuk (15,7%),
* vermoeidheid (34,2%),
* misselijkheid (22,3%),
* zwakte (13,5%),
* slaapproblemen (14%),

Vaak voorkomend (* 1% en < 10%):
* lage bloedtelling (5,3%).

Deze bijwerkingen kwamen ten minste 5% vaker voor bij patiënten die 3-DAA +
RBV-medicatie krijgen dan bij patiënten die een suikerpil (placebo) kregen in
placebogecontroleerde fase-3 onderzoeken.
De bijwerking die werd geacht alleen met de 3-DAA-medicatie (zonder RBV)
verband te houden was
* jeuk (6%).

Ongeveer 1 % van de proefpersonen stopte vanwege bijwerkingen permanent met de
behandeling met 3-DAA wanneer dit middel alleen of in combinatie met RBV werd
gebruikt.
Bijkomende risico*s zijn verhoogde bloedconcentraties van
alanine-aminotransferase (ALAT) en bilirubine, afname van de concentratie
hemoglobine, allergische reacties, mogelijke risico*s m.b.t. de voortplanting,
risico*s op geneesmiddelinteractie, ontwikkeling van resistentie tegen de
onderzoeksmedicatie en risico*s in verband met de onderzoeksprocedures. Zie
patienteninformatie voor meer informatie.
Risico*s van het onderzoeksgeneesmiddel ribavirine
Bij dit onderzoek kan de patient al dan niet RBV krijgen. Dit is afhankelijk
van de toegewezen behandeling, zoals hierboven is besproken.
Ribavirine is op de markt gebracht voor de behandeling van HCV-infectie via
toediening in combinatie met andere HCV-middelen (ribavirine is niet werkzaam
tegen HCV-infectie wanneer het als enige middel wordt gegeven). Tot de
bijwerkingen die met RBV kunnen worden ondervonden, behoren:
* Misselijkheid, anorexie, overgeven, diarree, dyspepsie
(spijsverteringsstoornissen), buikpijn, slapeloosheid en huiduitslag.
* Hemolytische anemie (afname van het aantal rode bloedcellen als gevolg van
afbraak van rode bloedcellen). De afbraak van rode cellen kan leiden tot een
verhoogde concentratie bilirubine en urinezuur (wat zal blijken uit
laboratoriumuitslagen). De hemolytische anemie kan zorgen voor verergering van
hartziekte, wat kan leiden tot hartaanvallen en soms overlijden kan veroorzaken.
* Ernstige geboorteafwijkingen (als tijdens gebruik van het geneesmiddel of tot
7 maanden daarna zwangerschap optreedt).

De patient mag ribavirine niet gebruiken als er bloedstoornissen zoals
sikkelcelanemie zijn vastgesteld, of bepaalde andere genetische
bloedstoornissen die de rode bloedcellen aantasten.
De hier gegeven informatie beschrijft slechts een aantal van de bij RBV gemelde
bijwerkingen. Zie informatie op het RBV-etiket voor bijkomende risico*s.
De patient kan last krijgen van bijwerkingen of ongemakken die niet in dit
formulier zijn vermeld. Sommige bijwerkingen zijn mogelijk nog niet bekend,
waaronder verergering van HCV of zelfs overlijden.
De patient dient medische hulp in te roepen en contact op te nemen met de
onderzoeksarts of het onderzoekspersoneel als de patient tijdens het onderzoek
één of meer van deze of andere bijwerkingen krijgt, of de patient nu wel of
niet denkt dat deze verband houden met de onderzoeksmedicatie.
De onderzoeksarts kan de patient andere geneesmiddelen geven om iets te doen
aan bijwerkingen. Als de patient of de onderzoeksarts denkt dat de patient de
bijwerkingen niet kan verdragen, kan het onderzoeksgeneesmiddel helemaal worden
stopgezet en zal de patient uit het onderzoek worden teruggetrokken.
De patient moet de onderzoeksarts raadplegen als hij/zij vragen heeft over de
tekenen of symptomen van eventuele bijwerkingen waarover de patient in het
toestemmingsformulier leest.

Wat zijn de mogelijke voordelen en nadelen van deelname aan het onderzoek?
De informatie die tijdens dit onderzoek wordt verkregen kan wetenschappelijk
nuttig zijn en kan daarom anderen met dezelfde aandoening in de toekomst helpen.
De patient kan al dan niet direct medisch voordeel hebben van deelname aan dit
onderzoek. De toestand van de patient kan verbeteren, verslechteren of
hetzelfde blijven.
De nadelen van meedoen zijn dat de patient extra bezoeken aan het ziekenhuis
dient te brengen, de instructies voor deelname aan het onderzoek dient op te
volgen en bijwerkingen kan krijgen.