Een fase 2, gerandomiseerd, open-label onderzoek van Nivolumab gecombineerd met Ipilimumab versus standaardzorg bij patiënten met eerder onbehandeld en vooruitstrevend (inoperabel of metastatische) niet-clear cel renaal cel carcinoom

Niercelcarcinoom: achtergrond en standaardbehandelingen
Niercelcarcinoom (RCC) maakt ongeveer 3 procent uit van alle vormen van kanker
in de westerse wereld. Dit komt neer op goed 270.000 nieuwe gevallen per jaar
met 116.000 sterfgevallen die hierdoor werden veroorzaakt. Bij 30% van de
proefpersonen wordt op het moment dat de diagnose wordt gesteld, een
gemetastaseerde aandoening vastgesteld. Bijna 75% van de gemetastaseerde
aandoeningen heeft een heldercellige celhistologie (ccRCC) en ongeveer 25% een
niet-heldercellige celhistologie (nccRCCC). De meeste klinische studies zijn
gericht op ccRCC, zodat zowel de therapeutische opties als de klinische
gegevens in nccRCC tamelijk beperkt zijn.
Er staan meerdere scoringssystemen ter beschikking om de prognose bij
therapie-naïeve RCC te omschrijven. Twee van de meest gebruikte zijn: het
Memorial Sloan Kettering Cancer Center (MSKCC) prognose scoringssysteem en het
International Metastatic RCC Database Consortium (IMDC) prognose
scoringssysteem. Elk van deze systemen categoriseert patiënten met een goede,
intermediaire of slecht prognose, gebaseerd op hoeveel ongunstige prognostische
factoren aanwezig zijn (0: goede prognose, 1-2: intermediaire prognose, 3 of
meer: slechte prognose). De zes parameters van belang voor IDMC prognostische
score classificatie zijn: Karnofsky Performance Status (KPS), tijd van diagnose
tot behandeling, hemoglobine waarde, gecorrigeerde calciumconcentratie,
absoluut aantal neutrofielen en aantal trombocyten. De vijf parameters
opgenomen in de MSKCC prognostische score classificatie zijn: Karnofsky
Performance Status (KPS), nefrectomie status, hemoglobine waarde, LDH en
gecorrigeerde calciumconcentratie. De tijd van diagnose tot behandeling wordt
vaak gebruikt in plaats van de nefrectomie status. Bij elk systeem is
aangetoond dat de aanwezigheid van het totaal aantal ongunstige prognostische
factoren correleert met de algehele overleving. Ongeveer 25% van de patiënten
zitten in de goede-prognose-groep, 50% in die met de intermediaire prognose en
25% in die met de slechte prognose (mediane OS: ~ 9 maanden). In een analyse
van 1028 patiënten die het IMDC-systeem gebruikten, lag de mediane overleving
voor patiënten met een gunstige, matige en slechte prognose resp. bij 43,2
maanden, 22,5 maanden en 7,8 maanden.
Vóór de goedkeuring van de gerichte behandelingen van gevorderd
niercelcarcinoom (RCC) waren de cytokines IL-2 en IFNα de enige actieve
behandelingen voor gevorderd RCC. Echter, wegens het beperkte klinische
voordeel en het aanzienlijke toxiciteitsprofiel van elk van deze agentia hebben
nieuwere doelgerichte middelen de cytokines bijna volledig vervangen voor de
behandeling van gevorderd niercelcarcinoom. De erkenning van het belang van de
hypoxie-inducerende factor alfa (HIF** signalering bij de pathogenese van
heldercellig niercelcarcinoom, leidde tot wijdverbreid onderzoek van twee
soorten gerichte therapieën: anti-angiogene agentia en mTOR-remmers. Het
aansturen op angiogenese is logisch want constitutieve activering van HIF*
leidt tot de upregulatie of activering van verschillende proteïnen met
vasculair endotheliale groeifactor (VEGF), wat vervolgens kan leiden tot een
uitzaaiing van de tumor en neovascularisatie. Het aansturen op de mTor-route
is belangrijk want de activering van de upstream PI3K/Akt/mTOR signaalroute is
een methode waardoor constitutieve HIF* activering of upregulatie gebeurt.
Momenteel zijn er verschillende middelen voor de behandeling van RCC
goedgekeurd in de USA en in de EU; 6 die angiogenese aansturen (m.n. de
VEGF-receptor tyrosine kinase remmers (TKIs) Sorafenib, Sunitinib, Pazopanib,
Axitinib, Cabozantinib en de VEGF-binding monoclonale antilichaam Bevacizumab),
2 die aansturen op de mTOR-route (d.w.z., Everolimus en Temsirolimus) en een
checkpoint remmer in de VS en Europa (m.n. Nivolumab). Van deze goedgekeurde
agentia, heeft geen enkel een significante statistische verbetering aangetoond
bij overleving behalve voor Temsirolimus patiënten met een slechte prognose.
Onlangs zijn nieuwe combinaties als Ipilumimab/Nivolumab (alleen voor RCC's met
een gemiddeld en hoog risico), Axitinib/Pembrolizumab of Axitinib/Avelumab
goedgekeurd voor alle RCC's, onafhankelijk van de histologische entiteit.

Nivolumab gecombineerd met ipilimumab in niercelcarcinoom
De combinatie van nivolumab met ipilimumab werd onlangs onderzocht in de Fase I
studie (checkmate 016). Proefpersonen met mRCC (goede/intermediaire
MSKCC-score, Karnofsky lichamelijk prestatieniveau *80%; onbehandeld of
willekeurig aantal eerdere therapieën) werden gerandomiseerd en kregen
nivolumab 3 mg/kg + ipilimumab 1 mg/kg (arm N3 + I1) of nivolumab 1 mg/kg +
ipilimumab 3 mg/kg (arm N1 + I3) IV Q3W gedurende 4 doses, dan nivolumab 3
mg/kg IV Q2W tot progressie/toxiciteit. De primaire doelstelling was de
beoordeling van de veiligheid/tolerantie; de secondaire doelstelling de
beoordeling van de antitumor-activiteit. De proefpersonen werden gerandomiseerd
tot N3 + I1 (n = 47) en N1 + I3 (n = 47). Ongeveer 50% van de patiënten (n =
47) hadden eerder een systemische therapie (N3 + I1:22/47; N1 + I3: 26/47)
gekregen. Het bevestigde totale responspercentage bedroeg 40.4% in beide
armen).De mediane PFS bedroeg 7.7 maanden (N3 + I1) en 9.4 weken (N1 + I3). De
mediane OS werd niet bereikt in de N3I1 arm en was 32.6 maanden bij patienten
in de N1I3 arm. Na 12 en 24 maanden was de OS respectievelijk 81% en 67% in de
N3I1-arm en 85% en 70% inde N1I3-arm.

De met de behandeling samengaande bijwerkingen werden gezien bij meer dan 90%
van de patiënten. Bij resp. 10.6% (N3I1) en 27.7 % (N1I3) van de patiënten
moest de behandeling wegens bijwerkingen worden gestaakt. Graad 3-4
behandelgerelateerde bijwerkingen kwamen resp. bij 38.8% en 61.7% van de
patiënten voor in N3 + I1 en N1 + I3, zeer vaak: * lipase (14.9% en 27.7%), *
ALT (4.3% en 21.3%), diarree (4.3% en 14.9%), colitis (0 en 14.9%), * AST (4.3%
en 12.8%), en * amylase (4.3% en 6.4%). Zeer vaak graad 3-4 geselecteerde
bijwerkingen waren van gastro-intestinale en hepatische aard (N3 + I1, N1 +
I3); gastro-intestinale: 4.3%, 0%; hepatische: 6.4%, 17%. Behandelgerelateerde
bijwerkingen (met inbegrip van graad 3-4), die leidden tot het stopzetten en
behandelgerelateerde ernstige bijwerkingen kwamen vaker voor bij proefpersonen
in de N3 + I1 arm dan in de NI + I3 arm.
Samengevat: een gelijkaardig hoog niveau van klinische activiteit werd
waargenomen met N3 + I1 en N1 + I3, maar de N3 + I1 arm toonde een gunstiger
veiligheidsprofiel.
Onlangs is de combinatie onderzocht van nivolumab en ipilimumab vergeleken met
sunitinib monotherapie in een gerandomiseerd Fase III studie bij patiënten met
een heldercellig histologietype (CA209214), de cumulatie is voltooid en de
studie bevindt zich in de follow-upfase.

Primaire doelstellingen
• Het algehele overlevingspercentage bij een behandeling van 12 maanden
nivolumab gecombineerd met ipilimumab vergelijken met standaardzorg bij
patiënten met eerder onbehandeld en gevorderd niet-heldercellig
niercelcarcinoom.

Secundaire doelstellingen
• Het algehele overlevingspercentage bij een behandeling van 6 tot 18 maanden
nivolumab gecombineerd met ipilimumab vergelijken met standaardzorg bij
patiënten met eerder onbehandeld en gevorderd niet-heldercellig
niercelcarcinoom.
• De duur van de respons (DOR) voor beide armen en subgroepen.
• De progressievrije overleving van nivolumab gecombineerd met ipilimumab
vergelijken met standaardzorg bij patiënten met eerder onbehandeld en gevorderd
niet-heldercellig niercelcarcinoom.
• De mediane algehele overleving van nivolumab gecombineerd met ipilimumab
vergelijken met standaardzorg bij proefpersonen met eerder onbehandeld
niet-heldercellig niercelcarcinoom.
• Het objectieve responspercentage (ORR) schatten van nivolumab gecombineerd
met ipilimumab vergeleken met standaardzorg bij patiënten met eerder
onbehandeld niercelcarcinoom.

Verkennende doelstellingen
• Beoordelen van de veiligheid en verdraagbaarheid van nivolumab gecombineerd
met ipilimumab versus standaardzorg.
• Opsporen van de immunogeniciteit van nivolumab en ipilimumab toegediend als
combinatietherapie
• Onderzoeken van potentiële voorspellende biomarkers van klinische respons op
de nivolumab-ipilimumab combinatie door het analyseren van de tumorsoorten en
bloedmonsters op proteïnen en genen betrokken bij het reguleren van de
immuunrespons (bijv. PD-1, PD-L1PD-L2, CXCL10)
• De effecten onderzoeken van enkel-nucleotide polymorfieën (SNPs) in
geselecteerde genen bijv. PD 1, PD-L1, PD-L2, CTLA-4) op klinische eindpunten
en/of het optreden van bijwerkingen.
• In elke arm ziektegerelateerde symptomen onderzoeken gebaseerd op de
FKSI-DRS-vragenlijst.

Opzet en duur van de studie
Dit is een Fase II gerandomiseerde, open-label studie van nivolumab 3 mg/kg,
gecombineerd met ipilimumab 1mg/kg elke 3 weken voor 4 doses gevolgd door
nivolumab VASTE dosis van 240 mg IV elke 2 weken OF 480 MG IV OM DE 4 WEKEN vs
standaardzorg door gebruik te maken van de goedgekeurde dosering en het
behandelplan (50 mg oraal (PO) eenmaal daags gedurende 4 weken gevolgd door een
rustperiode van 2 weken, elke cyclus) bij volwassen (* 18 jaar) proefpersonen
met ernstig onbehandeld en gevorderd niercelcarcinoom. Bij een aanzienlijke
toxiciteit of intolerantie kan het behandelplan worden gewijzigd naar 2 weken
therapie en een week onderbreking (2-1 behandelplan) ten behoeve van de
onderzoeker.
Er wordt verwacht dat de studie ongeveer 306 proefpersonen randomiseert met
gevorderd (inoperabel en/of gemetastaseerd) nccRCC.
Niet-heldercellig RCC wordt gedefinieerd als niercelkanker met een proportie
van minstens 50% niet-heldercelligweefsel in de tumor. De inclusie en
randomisering is gebaseerd op het lokale pathogische bericht, maar alle soorten
kankerweefsel van de primaire of gemetasteerde plaats van aandoening moeten
worden gestuurd naar en beoordeeld door de centrale pathologische beoordelaar.
De tumorsoorten moeten worden geclassificeerd volgens de WHO-classificatie.

De proefpersonen moeten gevorderde (niet in aanmerking komend voor curatieve
chirurgie of bestraling of gemetastaseerd; AJCC stadium IV) nccRCC hebben, en
mogen geen voorafgaande systemische therapie voor de behandeling van gevorderd
ncRRC hebben gekregen. Voorafgaande adjuvante therapie of neoadjuvante therapie
is toegestaan indien deze therapie geen middel bevatte dat aanstuurt op VEGF of
VEGF-receptoren en ten minste 6 maanden voor de randomisatie was beëindigd. De
proefpersonen worden 1:1 gerandomiseerd en gestratificeerd door de
IMDC-prognosescore (0 vs. 1-2 vs. 3-6) en histologie (papillaire vs.
niet-papillaire ncRCC). De proefpersonen worden gerandomiseerd naar arm A
(nivolumab 3 mg/kg IV gecombineerd met ipilimumab 1 mg/kg IV elke 3 weken voor
4 doses, gevolgd door nivolumab 240 mg (vaste dosis IV elke 2 weken of 480 mg
elke 4 weken) of arm B (standaardbehandeling, bijv. Sunitinib, Everolimus,
Temsirolimus of een andere goedgekeurde eerstelijnsbehandeling bij RCC).In de
standaardbehandeling wordt de behandelingsbeslissing genomen door de
onderzoeker, bijv, afhankelijk van lokale en nationale richtlijnen, reeds
bestaande ziekten enz.. Er worden geen dosisverhogingen of dosisreducties
toegestaan voor nivolumab of ipilimumab wegens gebrek aan werkzaamheid en
mogelije cross-overeffect. Dosisverlagingen als gevolg van toxiciteit voor
standaardbehandelingen zijn toegestaan volgens het goedgekeurde productetiket
volgens bijbehorende SmPC.
De proefpersonen worden beoordeeld volgens de respons (RECIST 1.1) d.m.v. CT of
MRI te beginnen 12 weken (± 1 week) vanaf de randomisatie en continu elke 12
weken (± 1 week) tot progressie of stopzetten van de behandeling of einde van
de klinische studie, als dit een latere datum is). De proefpersonen wordt
toegestaan de combinatie van nivolumab + ipilimumab opnieuw te verhogen als ze
minder dan 4 toedieningen ipilimumab voor in het totaal 4 toedieningen (met
inbegrip van de inductiefase) òf de studiemedicatie voort te zetten na de
initiële RECIST 1.1. of eRECIST-gedefinieerde progressie door de onderzoeker om
klinisch voordeel en tolerantie van het studiemedicatie te ontlenen. Deze
proefpersonen dienen de studiebehandeling te staken als verdere progressie
gedocumenteerd is.

Deze studie bestaat uit 3 fasen: screening, behandeling en follow-up.
Screeningfase:
• Begint met het vaststellen van de eerste criteria waaraan de proefpersoon
moet voldoen en het ondertekenen van de formulieren voor geïnformeerde
toestemming
• Monsters voor de centrale pathologie:
• Het tumorweefsel moet naar het centrale laboratorium worden gestuurd voor een
onafhankelijke en uniforme centrale histologische bepaling en analyse van de
biomarkers. Dit dient te geschieden meteen na opneming van de patiënt in de
studie. Indien er niet voldoende tumorweefsel aanwezig is vóór de start van de
screeningfase, moeten de proefpersonen erin toestemmen dat bijkomend
tumorweefsel wordt ontnomen, anders kunnen de patiënten niet deelnemen. Ten
minste twee tumorpreparaten en alle gekleurde objectglaasjes zouden
verkieslijker zijn. Met uitzondering van twee tumorpreparaten worden alle
weefselsamples na de analyse ervan teruggestuurd. Gewoonlijk ontvangen de
onderzoekers het centrale pathologische bericht binnen 6 werkdagen.
• 2 PAXGen ccf DNA bloedbuisjes, elk 5 - 10 ml, kunnen met de normale post
worden verstuurd.
• 1 PAXGen RNA bloedbuisje, 5 - 10 ml, moet worden bewaard bij -20/-70°C en op
droog ijs worden verstuurd.
• 1 PAXGen DNA bloedbuisje, 5 - 10 ml, kan met de normale post worden verstuurd.
• 2 standaard serumbuisjes, elk met 5 ml, moeten worden gecentrifugeerd en
bewaard in gelijke delen van 1 ml bij -80°C en op droog ijs worden verstuurd.
• Vóór de toediening van de studiemedicatie dient een negatieve
zwangerschapstest bij vrouwen die zwanger kunnen worden, te worden
gedocumenteerd.
• De proefpersoon is ingeschreven d.m.v. een definitieve aanmelding per fax,
waaronder de e-mail ter bevestiging van de pathologisch bepaling, een kopie van
de lokale pathologische diagnose en een e-mail ter bevestiging van
bloedmonsters (Engels). De lokale pathologische diagnose kan voldoende zijn
voor de opneming in de studie als het centrale pathologische evaluatieverslag
niet binnen 6 werkdagen beschikbaar is of in het geval dat er dringende
medische behandeling vereist is, bevestigd door de onderzoeker.
• Het centrum ontvangt de bevestiging van aanmelding per e-mail of fax en meld
de patient willekeurig aan in het eCRF. Bevestiging van het
randomisatieresultaat is automatisch gegenereerd en wordt per email naar de
site verzonden.

Behandelingsfase:
• Begint met de randomisatie. De proefpersonen wordt willekeurig toegewezen aan
ofwel de nivolumab gecombineerd met ipilimumar arm (arm A) of de standaardzorg
arm (arm B).
• Tijdens de behandelingsfase dient bij vrouwen in de vruchtbare leeftijd elke
4-6 weken een negatieve zwangerschapstest te worden gedocumenteerd.
• Binnen de 5 dagen na de randomisatie dienen de proefpersonen de eerste dosis
van de studiemedicatie te ontvangen (Dag 1 van Cyclus 1).
• Laboratoriumonderzoek (tijdens de studie) (Cyclus 2 en later) dient binnen 72
uur voor de dosering te worden verrricht.
• Bijwerkingen moeten bij elk kliniekbezoek (ziekenhuisopname) worden
gedocumenteerd.

Bloedmonsters worden genomen volgens het schema in rubriek 7 van het protocol.
• De dosering van de studiemedicatie kan wegens toxiciteit worden vertraagd.
• Er wordt ervan uitgegaan dat elke cyclus tijdens de behandelingsfase 6 weken
zal duren, behalve als er vertragingen zijn.

Voor proefpersonen in de nivolumab + ipilimumab arm (arm A).
• Inductiefase nivo/ipi: nivolumab (3 mg/kg) en ipilimumab (1 mg/kg) worden
elke 3 weken toegediend tot een totaal van 4 doses

• Onderhoudsfase NIVO: nivolumab VASTE dosis van 240 mg IV elke 2 weken OF 480
MG IV OM DE 4 WEKEN
Voor proefpersonen in de sunitinib arm (arm B)
Begin Cyclus 1:
• De standaardbehandeling wordt toegediend volgens de goedgekeurde etikettering
van het betreffende middel. 1 therapiecyclus is gedefinieerd als een
behandelingsperiode van 6 weken (inclusief 2 weken rust in het geval van
Sunitinib).

Voor alle proefpersonen, onafgezien de arm:
• De behandelde proefpersonen worden beoordeeld volgens de respons d.m.v. CT of
MRI volgens de RECIST 1.1 richtlijnen te beginnen 12 weken (± 1 week) vanaf de
randomisatie en continu elke 12 weken (± 1 week) tot progressie of stopzetten
van de behandeling of einde van de klinische studie, als dit een latere datum
is). De patiënten dienen dezelfde beeldvorming (CT of MRI) te krijgen voor de
follow-up. Deze behandelingsfase eindigt als de proefpersoon met de
onderzoeksmedicatie stopt.

Follow-up fase
• Begint wanneer het besluit is genomen om voor een proefpersoon de
studiemedicatie stop te zetten (geen verdere behandeling met studiemedicatie).
• Proefpersonen die de behandeling staken voor andere redenen dan
tumorprogressie, zullen een verdere beoordeling van de tumor om de 12 weken
krijgen tot de tumorprogressie is gedocumenteerd of de studie is stopgezet,
naargelang van wat zich het eerst voordoet.
• De proefpersonen worden opgevolgd voor geneesmiddelgerelateerde toxiciteiten,
tot deze toxicititeiten verdwijnen, tot beginwaarde terugkeren of wanneer
geacht wordt dat ze onomkeerbaar zijn. Alle bijwerkingen worden minstens 30
dagen gedocumenteerd na de laatste dosering.
• Na afloop van de eerste beide follow-ups, worden de proefpersonen elke 3
maanden opgevolgd voor overleving (kan d.m.v. een telefoontje).
• PRO-instrumenten worden vervolledigd volgens het schema.

De totale duur van de studie vanaf het begin van de randomisatie tot de
slotanalyse van de overleving wordt geschat op 5 jaar (42 maanden vanaf de
opbouw + 18 maanden follow-up), uitgaande van een vast opbouwpercentage van 7-8
testpersonen per maand. De aanmeldingen worden gestopt als circa 306
proefpersonen zijn gerandomiseerd. Gerandomiseerd, maar niet behandelde
patiënten worden vervangen. Het einde van de studie is uiterlijk 30 maanden na
randomisatie van de laatste patient.

niet van toepassing

Zie punt K studie ontwerp, E.9 en SPC van Ipilimumab, Nivolumab en Sunitinb.