Een gerandomiseerd, dubbelblind, placebogecontroleerd fase 2-onderzoek voor dosisbepaling in meerdere centra om de werkzaamheid en veiligheid van IMU-838 te beoordelen als inductie en onderhoudsbehandeling bij matige tot ernstige colitis ulcerosa (Caldose-1)

Inductiefase
1. Mannelijke en vrouwelijke patiënten van 18-80 jaar oud;
2. CU-diagnose meer dan 3 maanden vóór de screening (dag -30)
3. Eerder falen van behandeling gedefinieerd als:
a. Patiënt had een inadequate respons op, verloor respons op, of was intolerant
voor goedgekeurde of experimentele immunomodulatoren of biologische
geneesmiddelen of
b. Patiënt had een inadequate respons op, was intolerant voor, of is
afhankelijk van corticosteroïden niet in staat binnen 3 maanden na het starten
met steroïden hun gebruik van steroïden te verminderen tot onder het equivalent
van 10 mg/dag prednison zonder dat de actieve ziekte terugkeert, of degenen die
een recidief hebben binnen 3 maanden na het stoppen met steroïden;
4. Actieve ziekte gedefinieerd als
a. Mayo-ontlastingsfrequentiescore van >=2 bij Screening bezoek 1
b. Mayo rectale bloedingen score van >=1 bij Screening bezoek 1
c. gemodificeerde Mayo-endoscopiescubscore van >=2 voor de flexibele
sigmoïdoscopie bij de screening (endoscopie beoordeeld door onafhankelijke
centrale lezer geblindeerd voor screeningcentrum en patienteninformatie)
5. Endoscopisch voorkomen typisch voor CU en strekt zich >15 cm uit vanaf de
anus zoals bevestigd door een onafhankelijke centrale lezer
6. Laboratoriumwaarden: Aantal neutrofielen >1500 cellen/µl (> 1.5 x 10^9/L),
aantal bloedplaatjes >=100.000/mm3 (>= 100 10^9/L), serumcreatinine <1,5 x
bovenlimiet van de normaalwaarde (ULN), totaal bilirubine,
alanine-aminotransferase (ALT), en gamma-glutamyltransferase (GGT) <1,5 x ULN;
7. Vrouwelijke patiënten
a. mogen niet in de vruchtbare leeftijd zijn, d.w.z. chirurgisch gesteriliseerd
of moeten postmenopauzaal zijn of
b. Indien in de vruchtbare leeftijd, moeten een negatieve zwangerschapstest
hebben bij de screening. Ze moeten ermee akkoord gaan niet te proberen zwanger
te worden, mogen geen eicellen doneren, en moeten 2 maanden vóór de screening,
tijdens de behandeling met IMU-838 en ten minste 3 maanden na de laatste dosis
van de onderzoeksbehandeling een zeer doeltreffende anticonceptiemethode
gebruiken;
8. Mannelijke patiënten moeten ermee instemmen om geen kind te verwekken of
sperma te doneren vanaf de screening en gedurende het hele klinisch onderzoek
en gedurende 3 maanden na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel.
9. In staat zijn om de onderzoeksprocedures en beperkingen te begrijpen en na
te leven;
10. De patiënt is wettelijke bevoegd, is geïnformeerd over de aard, de
reikwijdte en het belang van het onderzoek, gaat vrijwillig akkoord met
deelname en de voorwaarden van het onderzoek en heeft het formulier voor
geïnformeerde toestemming naar behoren ondertekend.
Onderhoudsfase
1. Symptomatische remissie bereikt in week 10 of week 22 van de inductiefase.
Open-label groep met behandelingsuitbreiding;
1. Patiënt is in de inductiefase, heeft ten minste 6 weken van de geblindeerde
onderzoeksbehandeling ontvangen en heeft de sigmoïdoscopie (inclusief biopsie)
voltooid die normaal gepland was voor week 10/EvI, en heeft geen symptomatische
remissie noch symptomatische respons bereikt;
Of
Patiënt is in de uitgebreide inductiefase, heeft alle beoordelingen voor week
10 voltooid en heeft geen symptomatische remissie bereikt tijdens of aan het
eind van de uitgebreide inductiefase;
Of
Patiënt is in de onderhoudsfase en stopt met de onderhoudsfase als gevolg van
symptomatisch CU-recidief of andere redenen, met een flexibele sigmoïdoscopie
uitgevoerd bij stopzetting (als de eerdere sigmoïdoscopie meer dan 4 weken vóór
het stopzetten werd uitgevoerd);
Of
Patiënt heeft de onderhoudsfase voltooid zoals gepland (waaronder alle
beoordelingen in week 50).

Gastro-intestinale exclusiecriteria
1. Diagnose van de ziekte van Crohn, inflammatoire darmziekte van niet
geclassificeerd type, ischemische colitis, microscopische colitis,
stralingscolitis of met diverticulaire ziekte geassocieerde colitis;
2. Ileostomie, colostomie of bekende vaste symptomatische stenose van de darm;
3. Voorgeschiedenis van colectomie met ileorectale anastomose of ileal-pouch
anale anastomose of onmiddellijke behoefte aan colectomie (d.w.z. een geplande
colectomie);
4. Actief therapeutisch oncontroleerbaar abces of toxische megacolon;
5. Malabsorptie of kortedarmsyndroom;
6. Voorgeschiedenis van colorectale kanker of colorectale dysplasie (met
uitzondering van dysplasie in poliepen die zijn verwijderd).
Exclusiecriteria voor infectieziekten
7. Clostridium difficile (C. difficile) infectie;
o Bewijs of behandeling van C. difficile-infectie binnen 30 dagen vóór de
eerste randomisatie;
o Positieve ontlastingstest op C. difficile toxine B tijdens de
screeningperiode;
8. Behandeling voor intestinale pathogenen buiten C. difficile binnen 30 dagen
vóór de eerste randomisatie;
9. Andere chronische systemische infecties
o Voorgeschiedenis van chronische systemische infecties waaronder, maar niet
beperkt tot, tuberculose, humaan immunodeficiëntievirus (hiv), hepatitis B of
C, binnen 6 maanden vóór de screening;
o Positieve interferon-gamma release-test (IGRA's) voor Mycobacterium
tuberculosis bij de screening;
o Positieve HBsAg (hepatitis B-virus oppervlakteantigeen), HBcAb (hepatitis B
kernantilichaam), positieve hepatitis C-virus en/of hiv-antigeen-antilichaam
(HIV-Ag/Ab) test bij de screening;
10. Gelijk welke levende vaccinatie binnen 30 dagen vóór het toedienen van het
onderzoeksgeneesmiddel, met uitzondering van het griepvaccin.
Exclusiecriteria voor andere medische voorgeschiedenis en gelijktijdige
ziekte
11. Bekende voorgeschiedenis van nefrolithiase of onderliggende aandoening met
een sterk verband met nefrolithiase, waaronder erfelijke hyperoxalurie of
erfelijke hyperuricemie;
12. Diagnose van vermoedelijke leverfunctiestoornis die, zoals beoordeeld door
de onderzoeker, tijdens dit onderzoek kan zorgen voor fluctuerende
leverfunctietests;
13. Nierinsufficiëntie, d.w.z. verwachte glomerulaire filtratie ratio <=60
mL/min/1.73m2;
14. Urinezuurgehalten in serum bij de screening >1,2 x ULN (voor vrouwen >6,8
mg/dl, voor mannen >8,4 mg/dl);
15. Voorgeschiedenis of klinische diagnose van jicht;
16. Bekend of vermoed syndroom van Gilbert;
17. Indirecte (niet geconjugeerde) bilirubine *1,2 x ULN bij de screening
(d.w.z. >= 1,1 mg/dl);
18. Gelijktijdige maligniteit of eerdere maligniteit binnen de afgelopen 10
jaar, met uitzondering van de volgende: afdoende behandelde niet-melanome
huidkanker en afdoende behandelde baarmoederhalskanker.
Exclusiecriteria voor behandelingen
19. Gebruik van gelijk welk onderzoeksmiddel binnen 8 weken of 5 x de
betreffende halfwaardetijd vóór de eerste randomisatie, afhankelijk van wat
langer is;
20. Gebruik van de volgende geneesmiddelen binnen 2 weken vóór de eerste
randomisatie:
a. tofacitinib;
b. methotrexaat;
c. mycophenolaatmofetil;
d. gelijk welke calcineurineremmer (bijv. tacrolimus, cyclosporine, of
pimecrolimus);
e. orale systemische corticosteroïden >20 mg/dag prednisolon-equivalent
waaronder beclomethasonediproprionaat (aan >5 mg/dag) en budesonide
(multi-matrix [MMX] aan >9 mg/dag);
f. orale aminosalicylaten (bijv. mesalazinen) >4 g/dag;
21. Gebruik van de volgende geneesmiddelen binnen 4 weken vóór de eerste
randomisatie:
a. gebruik van intraveneuze corticosteroïden;
b. gebruik van thiopurinen waaronder azathioprine, mercaptopurine en
6-thioguanine;
c. gebruik van gelijk welke rectale en topische aminosalicylaten en/of
budesonide;
22. Gebruik van orale systemische corticosteroïden <= 20 mg/dag
prednisolon-equivalent waaronder beclomethasondiproprionaat (aan <=5 mg/dag) en
budesonide (MMX aan <= 9 mg/dag) tenzij ze ten minste 4 weken vóór de eerste
randomisatie zijn gebruikt en ten minste de laatste 2 weken voor de eerste
randomisatie aan een stabiele dosis zijn;
23. orale aminosalicylaten (bijv. mesalazinen) <=4 g/dag tenzij ze ten minste 6
weken zijn gebruikt en ten minste de laatste 3 weken voor de eerste
randomisatie aan een stabiele dosis zijn;
24. Gebruik van biologisch geneesmiddelen, als volgt:
a. antilichamen tegen antitumornecrosefactor (infliximab, adalimumab,
golimumab, waaronder hun biogelijkaardigen) binnen 4 weken vóór de eerste
randomisatie;
b. vedolizumab en ustekinumab binnen 8 weken vóór de eerste randomisatie;
25. Gebruik van de DHODH-remmers leflunomide of teriflunomide binnen 6 maanden
vóór de eerste randomisatie;
26. elk gebruik van natalizumab (Tysabri*) binnen 12 maanden vóór de eerste
randomisatie;
27. Gebruik van de volgende gelijktijdige medicatie is verboden bij de
screening en gedurende het hele onderzoek:
o gelijk welke medicatie waarvan bekend is dat het de eliminatie van urinezuur
in de urine aanzienlijk verhoogt, met name lesinurad (Zurampic*) evenals
uricosurische geneesmiddelen zoals probenecid;
o behandelingen voor een maligniteit, met name irinotecan, paclitaxel,
tretinoïne, bosutinib, sorafinib, enasidenib, erlotinib, regorafenib, pazopanib
en nilotinib;
o gelijk welk geneesmiddel dat waterdiurese aanzienlijk beperkt, met name
vasopressine en analogen van vasopressine.
o Rovustatine met dosering > 10 mg/dag
Algemene exclusiecriteria
28. Voorgeschiedenis van, of huidige ernstige of onstabiele lichamelijke of
geestelijke ziekte (acuut of progressief), of gelijk welke medische conditie,
waaronder laboratoriumafwijkingen of nier- of leverinsufficiëntie, die
misschien behandeld moeten worden of die de patiënt in gevaar zouden brengen
als hij/zij aan het onderzoek zou deelnemen;
29. Bekende hypersensitiviteit voor DHODH-remmers (teriflunomide, leflunomide)
of enig ingrediënt van het onderzoeksmiddel;
30. Zwangerschap of het geven van borstvoeding;
31. Voorgeschiedenis van drugs- of alcoholmisbruik in het afgelopen jaar;
32. Gelijktijdige deelname aan een ander klinisch onderzoek dat een
experimenteel geneesmiddel of medisch apparaat gebruikt;
33. Een werknemer van een onderzoeker of sponsor of een nabij familielid van
een onderzoeker.
Exclusiecriteria voor open-label groep met behandelingsuitbreiding
1. Gelijk welke lopende, klinisch significante tijdens de behandeling
optredende bijwerking (AE) of afwijkende laboratoriumwaarde (waaronder
bloedchemie en urineonderzoek) *;
2. Significant niet naleven van de behandeling of het onderzoek tijdens de
inductie- en/of onderhoudsfase en/of onvermogen of onbereidheid om de
instructies van het onderzoekspersoneel op te volgen;
3. Significante afwijkingen van het protocol tijdens de inductie- en/of
onderhoudsfase die door de onderzoeker worden geacht het verdere medewerken
door de patiënt in dit onderzoek nadelig te beïnvloeden.
* Als tijdens de behandeling optredende bijwerkingen de reden zijn voor
het uitsluiten van de open-label uitbreidingsgroep, kan de geschiktheid tot 30
dagen na de laatste behandeling in de geblindeerde behandelingsgroepen opnieuw
worden beoordeeld.