Implementatie van farmacokinetisch gestuurd doseren van profylaxe bij hemofilie patienten.

De meeste ernstige en sommige matig ernstige hemofilie patiënten krijgen
profylactische behandeling met factorconcentraten om spontane
bloedingen in gewrichten en spieren te voorkomen en daarmee het risico op
artropathie en invaliditeit op de langere termijn.
Op dit moment is de initiële dosering tijdens profylaxe gebaseerd op
lichaamsgewicht, om minimale factor VIII (FVIII) of factor IX
(FIX) levels van 0.01 IU/mL te halen in zowel hemofilie A en hemofilie B
patiënten. Echter, worden deze levels nauwelijks gemeten, en doseerschema's
worden in het algemeen alleen aangepast wanneer er een klinisch relevante
bloeding
optreedt. Verder is het bekend dat er een grote interindividuele variabiliteit
bestaat in de farmacokinetiek (PK) van factorconcentraten.

PK-gestuurd doseren maakt het mogelijk om de FVIII en FIX levels beter te
voorspellen, en doseeradviezen te maken per individu. Met de introductie van de
nieuwe langwerkende (EHL) concentraten is dit zeker van belang.
Doseren op basis van PK zal leiden tot minder onderdoseren met een lagere kans
op bloedingen en minder overdoseren wat zal leiden tot lagere kosten.
Het doel van dit onderzoek is daarom het analyseren van de betrouwbaarheid en
uitvoerbaardheid van PK-gestuurd doseren van factor concentraat tijdens
profylaxe bij hemofilie A en B patiënten.

Het onderzoeken van de betrouwbaarheid en uitvoerbaarheid van PK-gestuurd
doseren van factorconcentraten tijdens profylaxe bij hemofilie A en B patienten
(predictive performance).

Multicenter, niet gerandomiseerd, prospectieve cohortstudie in hemofilie
patienten op profylaxe en die SHL of EHL factorconcentraten gebruiken of die
gaan switchen naar een EHL factorconcentraat. Frequentie en timing, en dosering
van toediening zal gebaseerd worden op een geconstrueerd individueel PK-profiel.

Patienten waarbij retrospectieve data over toegediende hoeveelheden van
factorconcentraten en behaalde FVIII/FIX spiegels is bijgehouden en beschikbaar
is, zullen gebruikt worden om het individuele PK-profiel van patienten te
verbeteren en om beschikbare populatie PK-modellen te versterken (*real life
data*).

Alle patienten zullen behandeld worden met dezelfde commercieel beschikbare FVIII/ FIX-bevattende concentraten als waarmee zij behandeld zouden worden gedurende de standaardbehandeling. Patienten zullen niet switchen van product voor studiedoeleinden. PK-profiel: Zoals omschreven inde studie, zal er bij elke patient een individueel farmacokinetisch profiel worden bepaalt door toediening van een gespecificeerde dosis factorconcentraat en bloedafnames op vaste momenten, beide afhankelijk van het type hemofilie en type factorconcentraat. De dosering zal berekent worden voor de FVIII/ FIX streefwaarden voor dal en top zoals opgestelt door de behandelend arts en rekening houdend met patient kenmerken en fysieke activiteit van de patient, en dit zal overlegd worden met patient/verzorgers.Naast het doseeradvies tijdens profylaxe, zal er ook een doseeradvies worden opgesteld voor het behandelen van milde, ernstige en levensbedreigende bloedingen volgens de Nederlandse Nationale Consensus voor Hemofilie en op basis van klinische ervaring. Dosering zal in het algemeen overeenkomen met de bijsluiter van de stollingsfactorconcentraten. Echter, in sommige gevallen zullen hogere doseirngen worden gegeven. Dit kan veilig gedaan worden omdat FVIII/FIX spiegels nauwkeurig gemonitord worden. Initiele periode PK-gestuurd doseren: Patienten zullen gedurende 12 weken behandelend worden volgens het opgestelde doseeradvies. In deze periode zal er minimal drie keer een bloedafname plaatsvinden. Follow-up periode: Patienten zullen gedurende 24 weken klinisch gevolgd worden tijdens PK-gestuurd doseren van profylaxe. Aan het einde van deze periode zal er een keer bloed worden afgenomen. MAP Bayesiaanse analyse: MAP Bayesiaanse analyse zal toegepast worden om individuele PK parameters te bepalen op basis van de afnames tijdens het farmacokinetisch profile. Bij MAP Bayesiaanse analyse worden populatie PK karakteristieken gecombineerd met geobserveerde (FVIII/FIX spiegels) van het onderzochte individu om op die manier de meest waarschijnlijke waarden voor zijn PK parameters te krijgen. Met de verkregen PK parameters kan het optimale doseerschema bepaalt worden en voor optimale blootstelling zorgen van medicatie. Voor de meeste producten zijn populatie PK modellen beschikbaar in de literatuur en worden verwerkt met het NONMEM software. In het geval dat er geen populatie PK model beschikbaar is om een individueel PK profile te bepalen. dan zal het profile bepaalt worden aan de hand van bloedafnames, andere bronnen en indien noodzakelijk via onderhandelingen met de farmaceutische industrie.

Er zijn geen additionele risico's t.o.v. de standaardbehandeling door
intensieve monitoring van FVIII/FIX plasmaspiegels. Omdat aangetoond is dat
patienten vaak te hoog dan wel te laag gedoseerd worden o.b.v. het gewicht, is
het van groot belang om andere manieren van doseren (zoals PK-gestuurd doseren)
te onderzoeken. Dit kan ertoe leiden dat de voorgeschreven FVIII/FIX
plasmaspiegels beter gehaald worden met mogelijk een reductie van het aantal
complicaties en het reductie van kosten door vermindering van het gebruik van
factorconcentraat.

Bij alle patienten zal er een individueel PK profiel worden afgenomen, dat als
een extra belasting gezien kan worden (hematoom of ongemak door mislukken van
venapunctie). Bij jonge kinderen of patienten met moeilijke veneuze toegang zal
geprobeerd worden een infuus te prikken, zodat via deze toegang meerdere malen
bloed verkregen kan worden zonder opnieuw te hoeven prikken. Het valideren van
de voorspelde doseringen door het afnemen van extra bloed, kan ook als een
extra belasting gezien worden. Echter, deze momenten zullen zo goed mogelijk
gepland worden rondom toedieningen van SHL or EHL factor concentraten. Om de
belasting om naar het ziekenhuis te verlagen voor patienten/ verzorgers, kunnen
bloedafnames ook thuis gedaan worden of op werk indien gewenst en mogelijk.