Een open-label, dosisescalatie-/expansieonderzoek naar SAR443579 dat voor de eerste keer wordt toegediend bij volwassenen en kinderen als enkelvoudig middel via intraveneus infuus, bij patiënten met recidiverende of refractaire acute myeloïde leukemie (R/R AML), B cel acute lymfatische leukemie (B-ALL), myelodysplasie met hoog risico (HR MDS) of Blastair plasmacytoïd dendritische cel neoplasma (BPDCN)

De intensieve eerstelijnsbehandeling voor AML omvat doorgaans
cytosine-arabinoside- en anthracycline-inductietherapie, gevolgd door
consolidatiechemotherapie met cytarabine of andere middelen. Recente innovaties
voor eerstelijnstherapie zijn onder meer het gebruik van liposomaal
daunorubicine/cytarabine of de toevoeging van een FLT3-remmer. Voor patiënten
die initiële intensieve chemotherapiecombinaties niet kunnen verdragen, biedt
de BCL2-remmer venetoclax in combinatie met een hypomethylerend middel of een
lage dosis cytarabine (LDAC) betere resultaten dan eerdere monotherapieregimes.
Allogene stamceltransplantatie wordt aangeboden aan patiënten met een
hoogrisicoziekte in eerste of volgende remissie, op voorwaarde dat ze een
adequate orgaanfunctie en een geschikte bron van stamcellen hebben. Ondanks
deze agressieve therapeutische benadering was het meest recente
5-jaarsoverlevingspercentage voor de VS op basis van gegevens uit 2011-2017
29,5%. Ondanks vooruitgang in het begrijpen van de pathofysiologie van AML en
het herkennen van de moleculaire heterogeniteit ervan, is het een uitdaging om
levensvatbare therapieën voor patiënten met AML te ontwikkelen. Er zijn nieuwe
middelen nodig om een betere respons te krijgen die de algehele overleving
verlengen, met name voor patiënten met recidiverende of refractaire ziekte, en
om de kwaliteit van leven te verbeteren.
Recente studies ondersteunen de behoefte aan beter tolereerbare en zeer
effectieve therapieën voor hematologische maligniteiten. Wat AML betreft,
omvatten de meest effectieve therapieën voor B-ALL en HR-MDS intensieve
chemotherapie met meerdere middelen en/of allogene stamceltransplantatie. Veel
patiënten met deze ziekten zijn echter van hogere leeftijd of hebben
comorbiditeiten die deze agressieve, zeer toxische therapieën uitsluiten .
Bovendien genezen niet alle patiënten met intensieve therapie en/of allogene
transplantatie en is het risico op behandelingsgerelateerde toxiciteit hoog.
Hoewel ongeveer 15% van de patiënten >60 jaar en 40% van de patiënten <60 jaar
die intensieve inductiechemotherapie en/of een allogene stamceltransplantatie
voor AML krijgen, wordt genezen, vertonen AML-patiënten met recidiverende of
refractaire ziekte na initiële therapie een slechte prognose. Het meest recente
5-jaarsoverlevingspercentage voor de VS op basis van gegevens uit 2011-2017
betreft 29,5%. Er is vooruitgang in het begrijpen van de pathofysiologie van
AML en het herkennen van de moleculaire heterogeniteit ervan, maar het blijft
een uitdaging om levensvatbare therapieën voor patiënten met AML te
ontwikkelen. Er zijn nieuwe middelen nodig om een betere respons te krijgen die
de algehele overleving verlengen, met name voor patiënten met recidiverende of
refractaire ziekte, en om de kwaliteit van leven te verbeteren. Maar ondanks de
ontwikkeling van verschillende nieuwe middelen voor recidiverende of
refractaire AML, is het meestal ongeneeslijk. Een korte remissieduur (dwz < 6
maanden), nadelige genetische factoren, eerdere allogene transplantatie, hogere
leeftijd en een slechte algemene gezondheidstoestand zijn factoren die
gedeeltelijk in verband worden gebracht met slechtere overlevingsresultaten in
de setting van R/R AML, gedeeltelijk omdat deze factoren de mogeijkheid voor
verdere intensieve behandeling beperken.
Net als bij AML vereist genezing van B-ALL agressieve therapie die gepaard kan
gaan met aanzienlijke toxiciteit. Voor B-ALL kan een tweejarige kuur van
intensieve chemotherapie met meerdere middelen en/of allogene
stamceltransplantatie een aanzienlijk deel van de jongere patiënten (leeftijd
<40 jaar) genezen, maar de resultaten voor oudere volwassenen zijn veel
slechter. Hoewel de behandeling met een CD19-gerichte chimere antigeenreceptor
T (CAR-T) heeft geleid tot duurzame remissies, is het niet goedgekeurd voor
toediening aan patiënten ouder dan 25 jaar. Bovendien wordt CD123 vaak tot
expressie gebracht op B-ALL-cellen, zowel bij diagnose als bij recidief, wat
aangeeft dat CD123-gerichte therapie bij deze indicatie effectief zou kunnen
zijn, zelfs bij een ziekte die resistent is tegen CD19-gerichte therapie. Voor
HR-MDS waren hypomethylerende middelen de belangrijkste behandeling, terwijl
andere behandelingsopties beperkt zijn. Allogene stamceltransplantatie biedt de
enige bekende remedie voor HR-MDS, maar is niet altijd een behandelingsoptie,
gezien de leeftijd van de patiënt en mogelijke comorbiditeiten.
De hematologische indicaties die zijn geselecteerd voor de dosisescalatie
(B-ALL, HR-MDS, AML) en dosisexpansie (AML) hebben een hoge prevalentie van
CD123-positiviteit. Dit ondersteunt om niet te pre-screenen op CD123-expressie.
Er zijn verschillende redenen om de opname van adolescenten met recidiverende
of refractaire AML, B-ALL en HR-MDS te rechtvaardigen. In overeenstemming met
recente FDA-conceptrichtlijnen worden adolescente deelnemers (12-17 jaar) in
deze studie opgenomen wanneer de eerste volwassene die met DL3 wordt behandeld,
cyclus 1 heeft voltooid zonder dat er een DLT is opgetreden en na
beschikbaarheid van PK-gegevens die voldoende blootstelling aantonen. In deze
studie zullen adolescenten worden geincludeerd met een recidiverende of
refractaire ziekte waarvoor standaard therapien met curatieve intentie
beschikbaar zijn. Er zijn echter geen op CD123 targeted therapieën goedgekeurd
voor kinderen of adolescenten. Voor patiënten met recidiverende of refractaire
ziekte die momenteel niet in aanmerking komen voor allogene
stamceltransplantatie (alle indicaties) of voor CAR-T-therapie (B-ALL), zijn er
geen standaardtherapieën beschikbaar met curatieve bedoeling, dus deelname aan
klinische onderzoeken wordt aangemoedigd.
Het starten van een onderhoudsbehandeling wordt ondersteund door recent bewijs
dat erop wijst dat langdurige therapie waarbij CR of CRi niet wordt bereikt,
een voordeel kan opleveren voor de algehele overleving of ziektevrije
overleving, met name voor patiënten met R/R AML. Zodra CR of CRi is bereikt,
zal de effector:target-ratio aanzienlijk worden verbeterd, wat zowel de
werkzaamheid als de blootstelling na een dosis SAR443579 zal verbeteren . Er
wordt dus verwacht dat dosering van SAR443579 om de 8 weken voldoende zal zijn
voor onderhoudsdosering, maar de dosis en het schema voor onderhoudstherapie
kunnen worden verfijnd op basis van klinische gegevens.

Met PA#5 zijn patienten met BPDCN toegevoegd aan de onderzoeksgroep.
Behandelingsopties voor BPDCN omvatten doorgaans een combinatie van
chemotherapie (meestal ALL gerichte), gerichte therapie, stamceltransplantatie
en ondersteunende zorg. Tagraxofusp (Elzonris) is een door de FDA goedgekeurde
gerichte therapie die zich specifiek richt op CD123, een oppervlaktemarker
waarop expressie wordt aangebracht in BPDCN-cellen. Met name is aangetoond dat
deelnemers met BPDCN die werden behandeld met tagraxofusp expressie van CD123
behielden bij progressie van de ziekte, wat de inclusie van deelnemers
ondersteunt met eerdere tagraxofusp behandeling. Tagraxofusp valideert het
gebruik van een op CD123 gerichte agent in BPDCN en rechtvaardigt verder
onderzoek hiervan SAR443579 bij deze indicatie.

Deze studie is overgegaan naar CTIS onder nummer 2023-508357-58-00 raadpleeg het CTIS register voor de actuele gegevens.

Het doel van het escalatiedeel van deze studie, waarbij SAR443579 voor het
eerst bij mensen wordt toegediend, is om het veiligheidsprofiel vast te
stellen, de maximaal getolereerde dosis (MTD/MAD) ende aanbevolen faseII
dosering (RP2D) te bepalen en het PK-profiel te karakteriseren. In het
expansiedeel van de studie wordt de voorlopige klinische activiteit bij de RP2D
bij deelnemers met AML beoordeeld. Het beoordelen van voorlopige activiteit bij
HR-MDS of andere indicaties kan later in dit onderzoek worden overwogen.

Een open-label, eerste-in-mens, dosis-escalatie-onderzoek

SAR443579 zal als monotherapie via intraveneuze (IV) infusie worden toegediend aan deelnemers van >=1 jaar met R/R AML, B-ALL, HR-MDS of (BPDCN). De behandeling bestaat uit 3 cycli van 28 dagen in de inductiefase, gevolgd door maximaal 13 cycli van 56 dagen in de onderhoudsfase. Het onderzoek omvat een dosisescalatiedeel en een dosisexpansiedeel. Tijdens het dosisescalatiegedeelte zijn maximaal 6 doselevels (DL) gepland. Afhankelijk van de DL wordt SAR443579 tweemaal per week of eenmaal per week toegediend in de eerste 1 of 2 weken van cyclus 1 op dag 1, 4, 8 en 11 en eenmaal per week tijdens de laatste 2 weken van cyclus 1 (dag 15 en dag 22) en alle daaropvolgende inductiecycli (dag 1, 8, 15 en 22). Indien ondersteund door PK-gegevens, kunnen alternatieve schema's worden getest. In het uitbreidingsgedeelte wordt de aanbevolen fase II-dosis bevestigd.

De risico's houden verband met de bloedmonsters en de genomen biopsieën, met de
mogelijke bijwerkingen van het onderzoeksgeneesmiddel en eventuele
infusiereacties.

De toegenomen belasting voor de patiënt zijn de frequente bezoeken aan het
ziekenhuis inclusief de ziekenhuisopname op dag 1 tot 12 van de eerste cyclus.