Een open-label fase 1/2-hoofdonderzoek met één groep ter beoordeling van de veiligheid en werkzaamheid van ponatinib met chemotherapie bij pediatrische patiënten met Philadelphia-chromosoom-positieve (Ph+) acute lymfatische leukemie (ALL) die gerecidiveerd zijn, resistent of intolerant zijn voor een eerdere behandeling met een tyrosinekinaseremmer of de T315I-mutatie hebben

Geschiktheidscriteria voor fase 1 cohort 1 (inschrijving en behandeling
voltooid) op het moment van inschrijving voor patiënten die ponatinib als
tablet krijgen toegediend:
- Patiënten moeten een lichaamsgewicht hebben van >=30 kg.
- Patiënten moeten vaste orale doseringsvormen kunnen doorslikken.

Geschiktheidscriteria voor fase 1 cohort 2 op het moment van inschrijving:
- Patiënten moeten >=1 jaar oud zijn en een lichaamsgewicht van minimaal 5 kg
hebben.
Elke patiënt moet aan alle volgende inclusiecriteria voldoen om te worden
ingeschreven
in de studie voor fase 1 en fase 2.

1. Diagnose: Patiënten moeten de diagnose Ph+ ALL, Ph+ MPAL of Ph-like ALL
(alleen VS) hebben met:
a) Betrokkenheid van BM bij ALL, inclusief een van de volgende:
i. M2 BM (5%-24% lymfoblasten): door morfologie met bevestigende testen
bestaande uit ten minste een van de volgende: flowcytometrie lymfoblasten >=5%,
of BCR-ABL1 fluorescentie in situ hybridisatie, of >=10^-2 leukemische kloon
geïdentificeerd door immunoglobuline zware keten-T-celreceptor polymerase
kettingreactie, OR
ii. M3 BM (>=25% lymfoblasten): door morfologie, OF
iii. Patiënten met gecombineerde BM (zoals hierboven gedefinieerd) en
extramedullaire ziekte.

B. Bewijs van Ph+ ALL, MPAL of Ph-like ALL:
i. Duidelijk bewijs van BCR-ABL1-fusie (Ph) voor Ph+ ALL en MPAL, OF
ii. Definitief bewijs van Ph-achtige ALL met richtbare kinase-activerende
laesies waarbij een van de volgende kinasegenen: ABL1, ABL2, CSF1R en PDGFRB.
Ph-like ALL-diagnose vereist de identificatie van gespecificeerde doelgerichte
kinase-activerende laesies, bij voorkeur door RNA-sequencing of door een
alternatieve geaccrediteerde methode die door de site wordt gebruikt. De
laboratoriumresultaten van de verwijzende instelling worden geaccepteerd voor
diagnose en studie-inschrijving. Er is geen bevestiging door een centraal
laboratorium van de sponsor vereist.

C. Ziektestatus:
i. Voor locaties buiten de VS: patiënten die een terugval hebben gehad (post 0
of 1 HSCT) of resistent of intolerant zijn voor
ten minste 1 eerdere therapie met een BCR-ABL1-gerichte TKI, OF
Voor locaties in de VS: patiënten die een terugval hebben gehad (post 0 of 1
HSCT) of resistent of intolerant zijn voor ten minste 1 eerdere therapie die
een BCR-ABL1-gerichte TKI van de tweede generatie bevatte (d.w.z. dasatinib,
nilotinib,
en bosutinib); OF
ii. Een BCR-ABL1 T315I-mutatie hebben ongeacht recidief,
resistentie/intolerantie of transplantatiestatus en ongeacht eerder
TKI-gebruik. De laboratoriumresultaten van de verwijzende instelling worden
geaccepteerd voor inschrijving; de mutatie moet echter worden bevestigd door
het centrale laboratorium. Als de mutatiestatus niet overeenstemt, wordt de
patiënt teruggetrokken uit het onderzoek en uitgesloten van analyses voor RP2D
en werkzaamheid, maar opgenomen voor veiligheid.
Een patiënt wordt als intolerant gedefinieerd als hij een graad >=3
niet-hematologische toxiciteit of een graad 4
hematologische toxiciteit wordt beschouwd als gerelateerd aan de laatste TKI en
duurt >2 weken, en leidde tot stopzetting
van therapie.

2. Leeftijd: Patiënten moeten >=1 en <=21 jaar zijn op het moment van
inschrijving.
3. Performancestatus: Karnofsky performancestatus >=50% voor patiënten van >16
jaar of Lansky Play Scale >=50% voor patiënten van <=16 jaar.
4. Patiënten moeten tot graad 2 of lager volgens versie 5 van de Common
Terminology Criteria for Adverse Events van het National Cancer Institute of
tot de uitgangswaarde hersteld zijn van enige niet-hematologische toxiciteit
(behalve alopecia) als gevolg van eerdere behandeling.
5. Patiënten moeten voldoen aan de volgende criteria met betrekking tot eerdere
behandelingen:
Cytoreductie met hydroxyureum: Hydroxyureum kan worden gestart en voortgezet
tot 24 uur voorafgaand aan de start van de behandeling volgens het protocol.
Recidiverende patiënten tijdens cytotoxische behandeling: Voorafgaand aan de
eerste dosis ponatinib moeten er ten minste 14 dagen verstreken zijn sinds de
laatste dosis chemotherapie, met uitzondering van het volgende: intrathecale
chemotherapie en/of onderhoudsbehandeling zoals vincristine, mercaptopurine,
methotrexaat of glucocorticoïden. Er is geen wachttijd voor patiënten met
recidief tijdens behandeling van het onderhoudstype.
HSCT: Patiënten met recidief na een HSCT komen in aanmerking, mits zij op het
moment van inschrijving geen aangetoonde acute of chronische
graft-versus-host-ziekte (GVHD) hebben, geen profylaxe of behandeling voor GVHD
krijgen en er ten minste 90 dagen verstreken zijn sinds transplantatie.
Hemopoietische groeifactoren: Voorafgaand aan de eerste dosis ponatinib moeten
er ten minste 7 dagen verstreken zijn sinds beëindiging van de behandeling met
granulocyte-colony-stimulating factor of andere groeifactoren, en ten minste 14
dagen sinds beëindiging van behandeling met pegfilgrastim.
Biologicals en gerichte behandelingen: Voorafgaand aan de eerste dosis
ponatinib moeten er ten minste 7 dagen verstreken zijn sinds de laatste dosis
van een biological. Voor middelen met bekende bijwerkingen die later dan 7
dagen na toediening optreden, moet deze periode worden uitgebreid tot na het
bekende moment waarop die bijwerkingen optreden. De duur van deze interval moet
worden besproken met de medische monitor/afgevaardigde van de sponsor.
Monoklonale antilichamen: Na de laatste dosis monoklonaal antilichaam moeten er
ten minste 3 halfwaardetijden van het toegediende antilichaam verstreken zijn
voorafgaand aan de eerste dosis ponatinib.
Immuuntherapie: Voorafgaand aan de eerste dosis ponatinib moeten er ten minste
30 dagen verstreken zijn sinds beëindiging van enige vorm van immunotherapie
(bijv. tumorvaccins, chimerische antigeenreceptor-T-cel [CAR-T-cel]).
Behandeling met immunosuppressiva: Voorafgaand aan de eerste dosis ponatinib
moeten er ten minste 14 dagen verstreken zijn sinds beëindiging van behandeling
met immunosuppressiva (inclusief regimes na stamceltransplantatie).
Bestraling: Er is geen uitwasperiode noodzakelijk voor bestraling van enige
extramedullaire locatie anders dan het centrale zenuwstelsel (CZS); er moeten
>=90 dagen verstreken zijn als de patiënt eerdere totale lichaamsbestraling of
craniospinale of craniële bestraling onderging.
Antracyclines: Patiënten moeten een levenslange blootstelling van <400 mg/m2
hebben voor doxorubicine-equivalenten van antracyclines.
6. Patiënten moeten een adequate nier- en leverfunctie hebben.
7. Geen klinische, radiologische of laboratoriumaanwijzingen voor pancreatitis,
waaronder:
a. Serumlipase moet <2 maal ULN zijn en
b. Serumamylase moet <2 maal ULN zijn.
8. Adequate hartfunctie, gedefinieerd als verkortingsfractie van >=27% aan de
hand van echocardiogram (ECHO) OF linkerventrikelejectiefractie van >=50% aan de
hand van multigated acquisition-scan (MUGA).
9. Normaal QT-interval gecorrigeerd volgens de Fridericia-methode (QTcF) aan de
hand van elektrocardiogram (ECG) bij screening, gedefinieerd als QTcF van <=450
ms.

1. Een voorgeschiedenis of huidige diagnose van burkittleukemie/-lymfoom of
volgroeide B-celleukemie.
2. Een voorgeschiedenis of huidige diagnose van chronische myeloïde leukemie.
3. Diagnose van ALL, MPAL of Ph-like ALL (alleen VS) met bereikbare
kinase-activerende laesies na behandeling met cytotoxische therapie voor een
andere kanker.
4. Diagnose van een andere gelijktijdige primaire maligniteit.
5. Klinisch significante hartziekte, inclusief maar niet beperkt tot:
a. enige voorgeschiedenis van myocardinfarct of instabiele angina.
b. voorgeschiedenis of aanwezigheid van atrioventriculair blok en/of klinisch
significante ventriculaire of atriale aritmieën.
c. Ongecontroleerde hypertensie, gedefinieerd als aanhoudende verhoging van de
systolische en/of diastolische bloeddruk tot het >=95ste percentiel op basis van
percentielen voor leeftijd, geslacht en lengte, ondanks gepaste
bloeddrukverlagende behandeling.
6. Actief systemisch gebruik van medicatie waarvan bekend is dat ze het
gecorrigeerde QT-interval kunnen verlengen of torsade de pointes kunnen
veroorzaken, tenzij de medicatie kan worden veranderd in aanvaardbare
alternatieven (d.w.z. een andere geneesmiddelklasse, zonder invloed op het
hartgeleidingssysteem) of de patiënt de medicatie veilig kan stopzetten.
7. Ongecontroleerde hypertriglyceridemie (triglyceriden >=450 mg/dl). (Patiënten
met triglyceriden van >=450 mg/dl mogen na overleg met de medische
monitor/afgevaardigde van de sponsor worden ingeschreven bij afwezigheid van
significant cardiovasculair risico.)
8. Actief systemisch gebruik van medicatie of kruidensupplementen waarvan
bekend is dat ze sterke remmers of sterke opwekkers zijn van CYP3A, binnen 7
dagen voorafgaand aan de eerste dosis onderzoeksmiddel.
9. Eerdere behandeling met ponatinib.
10. Geplande chemotherapie buiten het protocol, bestraling, een ander
experimenteel middel of immunotherapie terwijl de patiënt wordt behandeld in
het onderzoek.
11. Bekende allergie of contraindicaties voor een van de geneesmiddelen
(actieve stof of hulpstof) die in het onderzoek worden gebruikt.
12. Bekende gastro-intestinale ziekte of gastro-intestinale procedure die de
orale absorptie van ponatinib kan verstoren.
13. Patiënten met DNA-fragiliteitssyndromen, zoals fanconianemie en het
syndroom van Bloom.
14. Patiënten met het syndroom van Down.
15. Patiënten met een ongecontroleerde systemische infectie, of bekend
laboratorium en/of klinisch bewijs van een actieve infectie met HIV, hepatitis
B, or hepatitis C.
16. Patiënten met bestaande significante CZS-pathologie, waaronder
voorgeschiedenis van ernstig hersenletsel, dementie, cerebellaire ziekte,
organisch hersensyndroom, psychose, coördinatie-/bewegingsstoornis en
auto-immuunziekte met betrokkenheid van het CZS komen niet in aanmerking.
17. Patiënten met een voorgeschiedenis van cerebrovasculaire
ischemie/hemorragie met restgebreken komen niet in aanmerking. (Patiënten met
een voorgeschiedenis van cerebrovasculaire ischemie/hemorragie blijven in
aanmerking komen als alle neurologische gebreken en causale gevolgen verdwenen
zijn.)
18. Ongecontroleerde epileptische aandoening. (Patiënten met epileptische
aandoeningen die geen anti-epileptica nodig hebben of goed onder controle zijn
met stabiele doses anti-epileptica komen in aanmerking.)
19. Voorgeschiedenis van ernstige coagulopathie of cardiovasculaire of perifere
vasculaire voorvallen.
20. Elke aandoening of ziekte die naar het oordeel van de onderzoeker of de
sponsor de veiligheid van de patiënt in gevaar kan brengen of de beoordeling
van de veiligheid of werkzaamheid van ponatinib kan verstoren.
21. Opname vanwege of bewijs van drugsmisbruik of alcoholmisbruik.
22. Uitsluitingen i.v.m. zwangerschap en borstvoeding:
a. Vrouwelijke patiënten die zwanger zijn, worden uitgesloten omdat er voor
verschillende onderzoeksbehandelingen foetale toxiciteit en teratogene effecten
zijn waargenomen. Een zwangerschapstest is verplicht voor vruchtbare
vrouwelijke patiënten.
b. Zogende vrouwen die baby*s borstvoeding willen geven.
23. Behandeling met levende verzwakte vaccinaties binnen 30 dagen voor de
initiatie van de onderzoeksbehandeling.