Een open-label multi-center onderzoek zonder controlegroep naar de veiligheid, werkzaamheid en farmacokinetiek van meerdere doses ELA026 bij deelnemers met Secundaire Hemofagocytische Lymfohistiocytose (sHLH).

HLH is een zeldzaam en levensbedreigend ontstekingssyndroom dat wordt
gekarakteriseerd door een ontregelde immuunfunctie. HLH is klassiek verdeeld in
2 typen; primaire HLH (pHLH) en secundaire HLH (sHLH).

sHLH is een zeldzaam en levensbedreigend ontstekingssyndroom dat wordt
gekarakteriseerd door een ontregelde immuunfunctie. De ziekte gaat gepaard met
een massale systemische ontstekingsreactie waarvoor patiënten een onmiddellijke
en agressieve behandeling met intensive care nodig hebben.

Er zijn geen goedgekeurde therapieën beschikbaar voor sHLH. Er zijn geen
klinische onderzoeken uitgevoerd met het onderzoeksgeneesmiddel ELA026, daarom
zijn de veiligheid en werkzaamheid van ELA026 bij mensen nog onbekend.

De voorgestelde klinische studie is een Fase 1b, open-label, multicenter studie
om de veiligheid, werkzaamheid, PK en PD van ELA026 te onderzoeken na
toediening van meerdere dosisniveaus bij adolescente en volwassen deelnemers
met behandelingsnaïeve of recidiverende/refractaire sHLH.

De voorgestelde studie zal worden uitgevoerd bij maximaal 24 patiënten met de
diagnose van sHLH >=16 jaar. Op basis van de wetenschappelijke grondgedachte die
het nut van ELA026 in sHLH ondersteunt, de aanzienlijke onvervulde behoefte en
het potentiële voordeel/risicoprofiel, stelt de Sponsor voor om de ontwikkeling
in sHLH op te starten.

Primair

• De veiligheid bepalen van ELA026, i.v. en s.c. toegediend aan adolescente en
volwassen deelnemers met sHLH.
• Het RP3D en het schema bepalen voor ELA026.

Secundair

• De werkzaamheid bepalen van ELA026, i.v. en s.c. toegediend aan adolescente
en volwassen deelnemers met sHLH.
• Het farmacokinetische (FK) profiel bepalen van ELA026, i.v. en s.c.
toegediend aan adolescente en volwassen deelnemers met sHLH.
• Het farmacodynamische (FK) effect bepalen van ELA026, i.v. en s.c. toegediend
aan adolescente en volwassen deelnemers met sHLH.
• De immunogeniciteit bepalen van ELA026, i.v. en s.c. toegediend aan
adolescente en volwassen deelnemers met sHLH.

Dit is een fase 1b, open-label, multicenter onderzoek om de veiligheid,
werkzaamheid, PK en PD van ELA026 te onderzoeken na toediening op meerdere
dosisniveaus bij deelnemers met behandelingsnaïeve of recidiverende/refractaire
sHLH. Vanaf de DMC-aanbeveling (uitgegeven op 1 december 2023) komen deelnemers
met behandelingsnaïeve of vroeg-refractaire sHLH in aanmerking voor dit
onderzoek. Vroeg-refractair wordt gedefinieerd als een deelnemer die ongeveer
<1 week een op HLH gerichte therapie krijgt, met onvoldoende klinische of
laboratoriumrespons, beoordeeld door de onderzoeker tijdens de screening (zie
rubriek 5). Na ondertekening van een formulier voor geïnformeerde toestemming
worden de deelnemers gescreend op deelname aan de studie. Deelnemers krijgen
dexamethason als achtergrondtherapie voor sHLH en profylaxe voor bacteriële,
virale en schimmel-/pneumocystisinfecties volgens lokale institutionele normen.

Het onderzoek bestaat uit een screeningsperiode, een behandelingsperiode van 12
weken (>=6 jaar), een veiligheidsfollow-upperiode, een optionele verlengingsfase
voor deelnemers (>=12 jaar) die klinisch voordeel vertonen, kunnen worden
behandeld op een van geval tot geval na de behandelingsperiode van 12 weken met
goedkeuring van de sponsor, en een follow-upperiode op lange termijn met als
algemene doelstellingen het evalueren van de veiligheid en het selecteren van
een dosis en doseringsregime voor fase 3-testen.

Er wordt een eerste cohort van 3 deelnemers ingeschreven. Er kunnen maximaal
ongeveer 20 deelnemers worden ingeschreven in Cohort 1 om ongeveer 3-6
evalueerbare deelnemers te verkrijgen. De initiële startdosis zal 0,1 mg/kg
zijn. De aanvangsdosis wordt achtereenvolgens aan de eerste 3 deelnemers in het
eerste cohort toegediend. Opeenvolgende deelnemers aan het eerste cohort
krijgen pas een dosis toegediend als de voorgaande deelnemer gedurende minimaal
24 uur ten minste één dosis heeft ontvangen en verdragen. Vanaf protocolversie
3.8 zullen alle nieuw ingeschreven deelnemers in cohort 1 starten met aangepast
dosisniveau 2 en een startdosis ontvangen van 0,1 mg/kg op dag 1, en 0,3 mg/kg
op dag 2 en 3. Het Data Monitoring Committee ( DMC) kan een nieuw
startdosisniveau definiëren op basis van nieuwe gegevens.

De dosering van eventuele extra deelnemers die aan Cohort 1 worden toegevoegd,
zal parallel plaatsvinden. In dit eerste cohort zal intra-deelnemer
dosisescalatie worden toegepast om de voordelen/risico*s bij deze deelnemers te
maximaliseren en om het mogelijk te maken dat volgende cohorten de juiste
startdosis krijgen.

Vanaf dag 1 (basislijn) zullen in aanmerking komende Cohort 1-deelnemers
dagelijkse IV-infusies ELA026 ontvangen. Profylactische therapie moet worden
gestart vóór de toediening van ELA026 en worden voortgezet tot voltooiing van
de eerste 2 doses ELA026 voor elk dosisniveau (zie rubriek 6.7.1). Nadat een
individuele deelnemer 3 dagelijkse doses van een bepaald dosisniveau in cohort
1 heeft gekregen (of de startdosis van 0,1 mg/kg gevolgd door de dosis van 0,3
mg/kg op dag 2 en 3), wordt de dosis verhoogd totdat die deelnemer: 1)
biomarker bewijs van verbetering vertoont, 2) een dosisbeperkende toxiciteit
ontwikkelt, of 3) de maximaal toegestane dosis van 3 mg/kg ontvangt. Als
dosisbeperkende toxiciteit optreedt bij de startdosis, kan de DMC ervoor kiezen
een cohort met een lagere dosis toe te voegen. De intraveneuze toediening zal
op dag 1 ruim 6 uur duren voor de eerste dosis van elk nieuw dosisniveau, en
vervolgens meer dan 60 minuten voor de daaropvolgende doses als de eerste dosis
goed wordt verdragen.

Om te worden ingeschreven in Cohort 1 moeten in aanmerking komende deelnemers >=
12 jaar oud zijn. Deelnemers uit cohort 1 die het medicijn verdragen en bij wie
biomarker-bewijs van verbetering is aangetoond, zullen doorgaan met hetzelfde
IV-dosisniveau tot ze week 4 hebben voltooid, waarna ze kunnen worden overgezet
naar een SC-doseringsschema zoals bepaald door de DMC in combinatie met de
Sponsor. De totale behandelingsduur bedraagt maximaal 12 weken. Bewijs van
verbetering door biomarkers wordt gedefinieerd als:

• Monocytenreductie EN
• Serumferritinedaling >=20% vergeleken met de uitgangswaarde of de meest
recente waarde voorafgaand aan de dosering op het volgende dosisniveau als
uitgangswaarden >=3000 ng/ml, OF als uitgangswaarden <3000 ng/ml, elke daling
van de ferritinespiegels gepaard gaat met een verbetering in een of meer van:
nuchtere triglycerideniveaus, stollingsparameters of sIL2-receptorniveaus
vergeleken met de uitgangswaarde.

Een DMC zal toezicht houden op het onderzoek en de totale veiligheids- en
werkzaamheidservaring voor alle deelnemers beoordelen. De inschrijving voor
Cohort 1 gaat door totdat ongeveer 3-6 evalueerbare deelnemers zijn
ingeschreven of totdat de DMC besluit de inschrijving voor Cohort 2 te starten,
afhankelijk van wat zich het eerst voordoet. De inschrijving kan doorgaan (geen
pauze), tenzij een veiligheidssignaal wordt geëvalueerd.

Alle deelnemers aan Cohort 2 zullen worden ingeschreven met een vast
dosisregime en een vaste toedieningsweg (IV of SC), zoals bepaald door de DMC.

Op basis van de veiligheids- en werkzaamheidservaringen uit Cohort 2 kan de DMC
ook maximaal 2 extra cohorten toevoegen (Cohorten 3 en 4) om nieuwe vaste
dosisregimes en/of dosisregimes voor specifieke sHLH-subtypes te onderzo.

Als voor cohorten 2, 3 en 4 een vast dosisregime wordt geselecteerd voor
verdere evaluatie, kan de DMC elk cohort uitbreiden tot maximaal ongeveer 20
deelnemers om de voorlopige werkzaamheid van het dosisregime verder te
onderzoeken. Als de DMC besluit om nog meer deelnemers met het vaste
dosisregime uit Cohort 2 verder te evalueren, staat de inschrijving vanaf
protocolwijziging 4.0 alleen open voor deelnemers >= 6 jaar oud die nog niet
eerder zijn behandeld of die vroeg refractair zijn voor sHLH.

Alle deelnemers moeten 4 weken na de laatste dosis onderzoeksgeneesmiddel een
veiligheidsfollow-upbezoek afleggen. De overleving op de lange termijn zal
worden geëvalueerd tot de voltooiing van het onderzoek (dat wil zeggen de datum
waarop het laatste gegevenspunt dat nodig is voor statistische analyse of
overlijden plaatsvindt bij de laatste deelnemer die evalueerbaar is bij de
follow-up van de overleving op de lange termijn, afhankelijk van wat zich het
eerst voordoet). Deelnemers (>=12 jaar) die aanhoudend klinisch voordeel
ondervinden, kunnen van geval tot geval worden behandeld na de
behandelingsperiode van 12 weken, met goedkeuring van de Sponsor.

Interventienaam: ELA026 Type: Biologisch Dosisformulering: Oplossing voor Intraveneuze(IV)-infusie of Subcutane (SC)-injectie. Sterkte(s) Eenheidsdosis: Ieder flacon bevat 150 mg ELA026 (50 mg/mL) oplossing voor IV-infusie/SC-injectie. De dosering van ELA026 zal worden verdund met een normale zoutoplossing van 0.9% voor een totaal volume van 30 ml voor IV-infusies. Voor SC-toediening zal de dosering van ELA026 worden gegeven als een bolusinjectie, met een verdunning bij lagere doseringen, enkel indien nodig. Er kunnen meerdere subcutane injecties nodig zijn om de vereiste dosis ELA026 toe te dienen. Toedieningsroute en instructies: 1. Cohort 1-dosisescalatiefase: IV-infusie gedurende 6 uur op dag 1 van elk dosisniveau. IV-infusie gedurende 60 minuten voor dag 2 en 3 van elk dosisniveau als de eerste dosis goed werd verdragen. 2. Cohort 1 Individuele vaste-dosisfase: IV-infusie gedurende 60 minuten of SC-injectie. 3. Cohorten 2, 3 en 4: SC-injectie of IV-infusie gedurende 6 uur voor de eerste dosis. IV-infusie gedurende 60 minuten voor de volgende dosissen als de eerste dosis goed wordt verdragen Doseringsniveau(s): Dosisniveau 1: 0,1 mg/kg Dosisniveau 2: 0,3 mg/kg Dosisniveau 3: 1 mg/kg Dosisniveau 4: 3 mg/kg IMP voorziening: ELA026 wordt aan het centrum voorzien door de sponsor of een aangewezen vertegenwoordiger. Verpakking en Labelling: ELA026 wordt geleverd als een vloeistof gevuld in een type 6R-flacon met een vulvolume van 3 ml. Labeltekst bevat minimaal het protocolnummer, lotnummer, opslagomstandigheden, deelnemer-ID en contactgegevens.Labels voldoen aan de wettelijke vereisten voor ELA026. A. Niet-klinische interventies: 1. Totaal aantal interventies/procedures dat elke deelnemer moet krijgen als onderdeel van het onderzoeksprotocol. i. Patiënten toestemmings- en informatie formulier: 1 ii. Inclusie-/Exclusie Criteria: 1 iii. Demografische Gegevens en medische voorgeschiedenis: 1 iv. Concomitante medicatie: 39 v. Adverse events: 40 vi. Voorafgaande medicaties: 1 2. Als deze interventie/procedure routinematig aan de deelnemers zou worden gegeven als onderdeel van hun zorg buiten het onderzoek, hoeveel van het totaal zou dan routinematig zijn? i. Patiënten toestemmings- en informatie formulier: 0 ii. Inclusie-/Exclusie Criteria: 0 iii. Demografische Gegevens en medische voorgeschiedenis: 0 iv. Concomitante medicatie: 0 v. Adverse events: 0 vi. Voorafgaande medicaties: 0 3. Gemiddelde tijd nodig per interventie/procedure (minuten, uren of dagen) i. Patiënten toestemmings- en informatie formulier: 60 min ii. Inclusie-/Exclusie Criteria: 60 min iii. Demografische Gegevens en medische voorgeschiedenis: 30 min iv. Concomitante medicatie: 60 min v. Adverse events: 60 min vi. Voorafgaande medicaties: 30 min 4. Details over wie de interventie/procedure zal uitvoeren en waar deze zal plaatsvinden. i. Patiënten toestemmings- en informatie formulier: De onderzoeker of zijn/haar vertegenwoordiger zal de aard van het onderzoek uitleggen aan de deelnemer of zijn/haar wettelijke vertegenwoordiger en alle verdere vragen over het onderzoek beantwoorden. ii. Inclusie-/Exclusie Criteria: De onderzoeksarts beoordeelt de in- en exclusiecriteria met de deelnemer om ervoor te zorgen dat de deelnemer nog steeds in aanmerking komt voor de studie. De deelnemer zal worden beoordeeld om te bepalen of hij/zij in aanmerking komt voor het onderzoek op basis van de in- en exclusiecriteria in het centrum. iii. Demografische Gegevens en medische voorgeschiedenis: Door de onderzoeksarts of zijn/haar vertegenwoordiger iv. Concomitante medicatie: Concomitante medicatie die nodig is voor de gezondheid en het welzijn van de deelnemer en die de verdere beoordeling van het onderzoek niet verstoort, is toegestaan tijdens het onderzoek naar het oordeel van de onderzoekers. Dit omvat het gebruik van geschikte medicijnen voor de behandeling van AE's en/of gelijktijdige ziekten onder toezicht van de hoofdonderzoeker. Alle medicijnen moeten worden geregistreerd in het patiëntendossier en in het electronisch CRF (Case Report Form). v. Adverse events: De onderzoeker en andere bevoegde personen zijn verantwoordelijk voor het opsporen, het documenteren en vastleggen van gebeurtenissen die voldoen aan de definitie van een AE of SAE en zij blijven verantwoordelijk voor het opvolgen van AE's die ernstig zijn, waarvan wordt aangenomen dat ze verband houden met het onderzoek of studieprocedures, of die ertoe hebben geleid dat de deelnemer het onderzoek stopzette. AE's worden geclassificeerd volgens de NCI CTCAE, versie 5 vi. Voorafgaande medicaties: Voorafgaande medicatie wordt besproken en geregistreerd tijdens de screening. B. Klinische interventies: 1. Totaal aantal interventies/procedures dat elke deelnemer moet ontvangen als onderdeel van het onderzoeksprotocol. i. PK bloedafname: 46 ii. PD bloedafname: 7 iii. Bloedafname voor cytokine onderzoeksanalyse: 7 iv. Bloedafname voor ADA: 2 v. Cardiale telemetriebewaking: 15 vi. Oplosbare CD25-analyse: 5 vii. Bloedafname voor verder verkennende analyse: 5 2. Als deze interventie/procedure routinematig aan de deelnemers zou worden gegeven als onderdeel van hun zorg buiten het onderzoek, hoeveel van het totaal zou dan routine zijn? i. PK bloedafname: 0 ii. PD bloedafname: 0 iii. Bloedafname voor cytokine onderzoeksanalyse: 0 iv. Bloedafname voor ADA: 0 v. Cardiale telemetriebewaking: 0 vi. Oplosbare CD25-analyse: 0 vii. Bloedafname voor verder verkennende analyse: 0 3. Gemiddelde benodigde tijd per interventie/procedure (minuten, uren of dagen) i. PK bloedafname: 10 min ii. PD bloedafname: 10 min iii. Bloedafname voor cytokine onderzoeksanalyse: 10 min iv. Bloedafname voor ADA: 10 min v. Cardiale telemetriebewaking: 120 min vi. Oplosbare CD25-analyse: 10 min vii. Bloedafname voor verder verkennende analyse: 10 min 4. Details over wie de interventie/procedure zal uitvoeren en waar deze zal plaatsvinden i. PK bloedafname: De onderzoeksarts of zijn/haar vertegenwoordiger in het centrum. ii. PD bloedafname: De onderzoeksarts of zijn/haar vertegenwoordiger in het centrum. iii. Bloedafname voor cytokine onderzoeksanalyse: De onderzoeksarts of zijn/haar vertegenwoordiger in het centrum. iv. Bloedafname voor ADA: De onderzoeksarts of zijn/haar vertegenwoordiger in het centrum. v. Cardiale telemetriebewaking: De onderzoeksarts of zijn/haar vertegenwoordiger in het centrum. vi. Oplosbare CD25-analyse: De onderzoeksarts of zijn/haar vertegenwoordiger in het centrum. vii. Bloedafname voor verder verkennende analyse: De onderzoeksarts of zijn/haar vertegenwoordiger in het centrum.

De mogelijke nadelen en risico's van deelname aan het onderzoek zijn dat
patiënten een reeks routinematige onderzoeken zullen ondergaan die
ongemakkelijk of enigszins pijnlijk kunnen zijn. Onderzoeksprocedures verwant
aan de ziekte behandeling worden in het ziekenhuis uitgevoerd door een
gekwalificeerde verpleegkundige, arts of naar behoren opgeleide
gezondheidswerker.

In de loop van de proef zullen strategieën worden geïmplementeerd om het risico
van de deelnemers aan de studie te minimaliseren; deze omvatten nauwlettende
monitoring van de gezondheidstoestand van patiënten door verlengde
ziekenhuisopname van deelnemers aan de studie voor de behandeling van sHLH in
centra met toegang tot apparatuur voor spoedeisende hulp.

Alle patiënten worden volledig geïnformeerd over alle onderzoekstesten en wat
er van hen vereist wordt om deel te nemen aan het onderzoek. Elke patiënt zal
worden gevraagd om het toestemmingsformulier in te vullen om deel te nemen aan
het onderzoek. Patiënten zal worden gevraagd om schriftelijke geïnformeerde
toestemming te geven voor screeningstesten en ook om schriftelijke
geïnformeerde toestemming voor onderzoeksspecifieke activiteiten.

ELA026 is niet eerder bij mensen getest; daarom zijn de risico's van het
gebruik van dit medicijn nog niet bekend. Gedurende het onderzoek zal de
gezondheid van de proefpersoon regelmatig worden gecontroleerd en indien nodig
zal passende medische interventie beschikbaar zijn. De enige informatie over
bijwerkingen is afkomstig uit studies in dieren.

Het onderzoeksgeneesmiddel kan een verlaagd aantal witte bloedcellen
veroorzaken, wat tot infecties kan leiden. Soms kunnen deelnemers allergisch
reageren. De potentiële risico's op basis van niet-klinische onderzoeken zijn
beschreven in de Investigator's brochure (rubriek 6.9).

Risico verbonden aan de studieprocedures:
Bloedmonsters: Kan ongemak, pijn en lichte infectie veroorzaken, maar het kan
gemakkelijk worden behandeld.
Hartbewaking: EKG-elektroden kunnen lokale allergische reacties veroorzaken.
Abdominale echografie: er is geen risico.

Maatregelen om het risico van de studiedeelnemer te minimaliseren zijn onder
meer:
- Lagere dosisniveaus, tragere infusie en sequentiële dosering in de eerste
cohort.
- Premedicatie met steroïden, antihistaminica.
- Monitoring door middel van laboratoriumparameters, evenals harttelemetrie,
pulsoxymetrie en bloeddrukmetingen voor, tijdens en na toediening van het
geneesmiddel.
- Beschikbare interventionele ondersteuning.

Vanwege COVID zal de sponsor voortdurend beoordelen of de beperkingen die zijn
opgelegd door de COVID-19-noodsituatie bij de implementatie van het protocol
nieuwe veiligheidsrisico's opleveren voor studiedeelnemers, en of het haalbaar
is om deze risico's te beperken door studieprocessen en/of -procedures aan te
passen.

Algemeen voordeel: Risico Conclusie:
Rekening houdend met de maatregelen die zijn genomen om het risico voor
deelnemers die aan dit onderzoek deelnemen te minimaliseren, worden de
mogelijke risico's die in verband gebracht zijn met ELA026, gerechtvaardigd
door de verwachte voordelen die deelnemers met sHLH kunnen hebben.