Een gerandomiseerd, placebogecontroleerd, dubbelblind, multicenter fase 3-onderzoek voor het beoordelen van de werkzaamheid en veiligheid van pegcetacoplan bij patiënten met C3-glomerulopathie of membrano-proliferatieve immuuncomplex-glomerulonefritis

1. Minimaal 18 jaar oud; als daarvoor goedkeuring wordt gegeven, mogen ook
jongvolwassenen (12-17 jaar oud) met een gewicht van minstens 30 kg worden
ingeschreven.
2. Een diagnose van primaire C3G of IC-MPGN (met of zonder eerdere
niertransplantatie)
3. Bewijs van actieve nierziekte, op basis van één of meer van de volgende:
a. Bij volwassenen of adolescenten met een baseline-nierbiopt (hetzij een biopt
genomen tijdens de screening hetzij een historisch biopt verkregen binnen 28
weken voorafgaand aan randomisatie), minimaal meer dan 2 C3c-aankleuringen van
het baseline nierbiopt dat is afgenomen.
b. Bij adolescenten die geen baseline-nierbiopt aanbieden, minimaal één van de
volgende:
- Plasma sC5b-waarde hoger dan de bovengrens van normaal, gemeten tijdens de
screening.
- Serum-C3 onder de ondergrens van normaal, gemeten tijdens de screening
- Aanwezigheid van actieve urinesediment tijdens de screening, aangetoond door
hematurie met minimaal vijf rode bloedcellen per HPF (high-power field) en/of
rode bloedcelcasts bij routinematige lokale of centrale urineanalyse onder de
microscoop
- Aanwezigheid van C3 nefritische factor binnen zes maanden na de screening, op
basis van centrale laboratoriumresultaten of medische voorgeschiedenis
4. Maximaal 50% globale glomerulosclerose of interstitiële fibrose van het
baseline biopt bij volwassen deelnemers of jongvolwassenen die een
baselinebiopt aanbieden.
5. Minstens 1 g/dag proteïnurie bij verzamelde 24-uurs urine bij de screening
en een uPCR van minstens 1000 mg/g in minstens 2 ochtendurinemonsters
(spoturine) verzameld tijdens de screening.
6. eGFR >=30 ml/min/1,73 m2, berekend aan de hand van de creatinine-gebaseerde
Chronic Kidney Disease-Epidemiology Collaboration-formule voor volwassenen of
de Bedside Schwartz-formule voor jongvolwassenen.
7. Stabiel behandelschema voor behandeling van C3G/IC-MPGN, zoals hieronder
beschreven:
a. Angiotensine-converterend enzym-remmer/angiotensine receptorblokker en/of
natriumglucosecotransporter-2-remmer-behandeling die stabiel en geoptimaliseerd
is naar de mening van de onderzoeker, gedurende minstens 12 weken voorafgaand
aan de randomisatie
b. Stabiele dosissen van andere medicaties die de proteïnurie kunnen
beïnvloeden (bijv. steroïden, mycofenolaatmofetil en/of andere toegestane
immunosuppressiva die de deelnemer krijgt ter behandeling van C3G of IC-MPGN)
gedurende minstens 12 weken voorafgaand aan het baseline nierbiopt en minstens
12 weken vóór randomisatie.
c. Als een deelnemer prednison gebruikte (of een ander systemisch
corticosteroïd) voor behandeling van C3G- of IC-MPGN, is de dosis stabiel en
niet hoger dan 20 mg/dag (of equivalente dosering van een ander corticosteroïd
dan prednison) gedurende minstens 12 weken vóór randomisatie.
8. Vaccinaties ontvangen hebben tegen S pneumoniae, N meningitidis (type A, C,
W, Y en B) en H influenzae (type B) volgens de ACIP-aanbevelingen voor
volwassenen en kinderen met complementaire deficiënties. De vaccinatiereeksen
moeten uiterlijk 14 dagen vóór randomisatie worden geïnitieerd. De vaccinatie
is verplicht, tenzij er gedocumenteerd bewijs bestaat dat deelnemers
non-responders zijn voor vaccinatie.
9. Vrouwelijke deelnemers in de vruchtbare leeftijd, welke wordt gedefinieerd
als elke vrouw die een menarche heeft gehad en die niet blijvend onvruchtbaar
is of postmenopauzaal, moeten bij de screening een negatieve uitslag hebben van
een zwangerschapstest via bloed (en op dag 1 een negatieve uitslag van een
zwangerschapstest via urine) en moeten ermee instemmen om vanaf de screening
tot minstens 90 dagen na ontvangst van de laatste dosis pegcetacoplan de in het
protocol voorgeschreven anticonceptiemethoden te gebruiken.
10. Mannelijke deelnemers moeten ermee instemmen om de in het protocol
voorgeschreven anticonceptiemethoden te gebruiken, en om vanaf de screening tot
minstens 90 dagen nadat zij de laatste dosis pegcetacoplan hebben ontvangen af
te zien van zaaddonatie.
11. Deelnemers ouder dan de wettelijke meerderjarigheidsleeftijd moeten,
overeenkomstig de plaatselijke regelgeving, bereid en in staat zijn om
geïnformeerde toestemming te verstrekken. De wettelijke vertegenwoordiger van
deelnemers jonger dan de wettelijke meerderjarigheidsleeftijd moet bereid en in
staat zijn om geïnformeerde toestemming te verstrekken; indien van toepassing,
moeten deelnemers jonger dan de wettelijke meerderjarigheidsleeftijd ook hun
goedkeuring geven voor deelname aan het onderzoek.
12. Bereid en in staat zijn om zelf pegcetacoplan toe te dienen, of beschikken
over een aangewezen verzorger die de toedieningen kan uitvoeren.

1. Eerdere blootstelling aan pegcetacoplan.
2. Bewijs van verbetering van nierziekte in de periode van 8 weken vóór de
screening of tijdens de screeningsperiode op basis van beschikbare gegevens;
verbetering van nierziekte wordt gedefinieerd als >30% toename van de eGFR of
>50% afname van proteïnurie.
3. Bij een proefpersoon die een niertransplantatie heeft ondergaan, moet in het
baseline nierbiopt dat is afgenomen tijdens de screening bewijs aanwezig zijn
van afstoting waarvoor een behandeling is vereist.
4. C3G/IC-MPGN secundair aan een andere aandoening (bijv. infectie,
maligniteit, monoklonale gammopathie, een systemische auto-immuunziekte zoals
systemische lupus erythematosus, chronische antistof-gemedieerde afstoting of
een geneesmiddel), naar de mening van de onderzoeker.
5. Huidige of eerdere diagnose van een infectie met HIV, hepatitis B of
hepatitis C, of een positieve serologie tijdens de screening die wijst op een
infectie met een van deze virussen.
6. Een gewicht van meer dan 100 kg bij de screening.
7. Overgevoeligheid voor pegcetacoplan of voor een van de hulpstoffen.
8. Voorgeschiedenis van meningokokkenziekte.
9. Maligniteit, met uitzondering van de volgende vormen:
a. Genezen basaalcel- of plaveiselcelcarcinoom
b. Curatief behandeld in-situ carcinoom
c. Gedurende 5 jaar of langer vrij van maligniteit en behandeling
10. Ernstige infectie (bijv. een infectie die behandeling met i.v. antibiotica
vereist) binnen 14 dagen voorafgaand aan de eerste dosis pegcetacoplan.
11. Een absoluut aantal neutrofielen van <1000 cellen/mm3 bij de screening
12. Significante andere nierziekte welke, naar de mening van de onderzoeker,
zou leiden tot verwarring bij de interpretatie van de onderzoeksresultaten.
13. Deelname aan een onderzoek naar een ander onderzoeksgeneesmiddel of
blootstelling aan een ander experimenteel middel, hulpmiddel of experimentele
procedure binnen een periode van 30 dagen of 5 halfwaardetijden vanaf de
laatste dosis van het experimentele middel (afhankelijk van wat het langste is)
vóór de screeningsperiode.
14. Gebruik van rituximab, belimumab of een andere goedgekeurde of
experimentele complementremmende behandeling dan pegcetacoplan binnen een
periode van 5 halfwaardetijden van dat product vóór de screeningsperiode.
15. Vrouwelijke deelnemers die zwanger zijn, of die momenteel borstvoeding
geven en niet bereid zijn om hiermee te stoppen gedurende het onderzoek en tot
minstens 90 dagen na de laatste dosis van het onderzoeksmiddel.
16. Onvermogen om mee te werken of een aandoening die, volgens het oordeel van
de onderzoeker, een buitensporig risico oplevert voor de deelnemer bij deelname
aan het onderzoek, of die waarschijnlijk leidt tot verwarring bij de
interpretatie van de onderzoeksresultaten.
17. Bewijs van aanhoudend drug- of alcoholmisbruik, of een verslaving, volgens
het oordeel van de onderzoeker.
18. Aanwezigheid of een vermoeden van ernstige infectie tijdens de
screeningsperiode,waaronder onder meer recidiverende of chronische infecties
die, volgens het oordeel van de onderzoeker, een onaanvaardbaar risico
opleveren voor de deelnemer bij deelname aan het onderzoek.
19. Bekende of vermoede erfelijke fructose-intolerantie.