HET EFFECT VAN PSILOCYBINE OP PIJN BIJ FIBROMYALGIE-PATIËNTEN:
EEN MULTICENTER ONDERZOEK

Serotonerge psychedelica zijn stoffen waarvan het voornaamste
werkingsmechanisme de activering van de serotonine 5-HT2A receptor is [1-5]. Ze
worden als veilig beschouwd wanneer ze in een goed gecontroleerde omgeving
worden toegediend [6,7] en worden gebruikt voor recreatieve en spirituele
doeleinden omwille van hun effecten op het bewustzijn [8]. Recente klinische
studies suggereren klinische effectiviteit bij de behandeling van een reeks
aandoeningen zoals behandelingsresistente depressie [9,10], angst en depressie
in aan-het-einde-van-het-leven situaties [11,12], tabaksverslaving [13,14],
alcoholverslaving [15].
De vroegste poging om deze middelen te testen voor de behandeling van pijn
dateert uit de jaren '60 en betrof patiënten met neuropathische, ischemische of
kanker gerelateerde pijn [16]. In een prospectief niet-gerandomiseerd onderzoek
vergeleken de onderzoekers de effectiviteit van 0.1 mg LSD met dihydromorfine
HCl, 2 mg, en meperidine HCl, 100 mg. De resultaten toonden een grotere
pijnstillende werking van LSD in vergelijking met de andere drugs. Een andere
studie met128 terminale patiënten, behandeld met dezelfde dosis, resulteerde in
onmiddellijke en aanhoudende (3 weken) pijnvermindering [17]. In een pre-post
klinische studie zonder controlegroep met 60 kankerpatiënten, constateerden
Grof e.a. [18] dat LSD-geassisteerde psychotherapie leidde tot verbeteringen in
pijnbeoordelingen. Fanciullacci e.a. [19] onderzochten de effecten van een
sub-hallucinogene dosis LSD (25 µg) in 7 patiënten die leden aan fantoompijn
in de ledematen, en rapporteerden verbeteringen bij 5 van hen. De patiënten
ervoeren zeldzame, voorbijgaande en milde psychische reacties.
Net als in andere toepassingsgebieden werden dit soort studies om politieke
redenen stopgezet als gevolg van de Controlled Substances Act van de
Comprehensive Drug Abuse Prevention and Control Act en het is pas in het
laatste decennium dat we getuige zijn van een heropleving van de belangstelling
voor psychedelisch onderzoek [20].
Een retrospectief onderzoek waarbij 53 personen werden gerekruteerd die
voldeden aan de International Classification of Headache Disorders-2 criteria
voor clusterhoofdpijn en die meldden psilocybine of LSD te hebben gebruikt als
zelfmedicatie, leverde voorlopig bewijs over het potentieel van dergelijke
middelen [21]. Meer specifiek rapporteerden deelnemers dat een enkele
niet-hallucinogene dosis LSD of drie niet-hallucinogene doses psilocybine vaak
voldoende waren om aanvallen af te breken, episodes te beëindigen en de duur
van remissieperiodes te verlengen. Analoge resultaten werden verkregen via de
Clusterbuster.org survey [22], een groter cross-sectioneel retrospectief
onderzoek gericht op het karakteriseren van de effecten van conventionele en
complementaire therapieën voor clusterhoofdpijn. Het onderzoek omvatte gegevens
van 496 respondenten en de resultaten gaven aan dat psilocybine en LSD even
effectief of effectiever waren dan conventionele behandelingen. Meer specifiek
meldden de deelnemers - die werden gerekruteerd via clusterhoofdpijn websites
en hoofdpijnklinieken - dat de serotonerge middelen de clusterperiodes
verkortten, aanvallen afbraken en chronische clusterhoofdpijn in remissie
brachten. Interessant is dat zelfs infrequente sub-hallucinogene doses
psilocybine als werkzaam werden beschreven. Opnieuw werden soortgelijke
resultaten gevonden in een onderzoek met kleinere steekproeven [23]. Een recent
gerandomiseerd, dubbel-blind, placebo gecontroleerd, binnen-subject onderzoek
met gezonde vrijwilligers toonde onmiddellijke (1,5 uur na toediening) en
stabiele (5 uur na toediening) verbeteringen in pijntolerantie en
beoordelingenvan onaangenaamheid na de toediening van 20µg LSD [24]. De
effectgroottes waren middelgroot tot groot en vergelijkbaar met die verkregen
na toediening van oxycodon [25] of morfine [26]. Eerder onderzoek [27]
suggereert dat deze analgetische effecten langer kunnen duren dan het
tijdsvenster van 5 uur dat in de studie in aanmerking werd genomen. Patiënten
rapporteerden kleine toenames in angst, somatisatie, amnesie, depersonalisatie,
derealisatie en dissociatie. Rekening houdend met recente studies die aantonen
dat 26µg LSD tartraat de cognitieve functie, de stemming, de perceptie en de
staat van bewustzijn niet of licht beïnvloedt [28,29], suggereren de auteurs
dat dergelijke effecten het dagelijks functioneren niet zouden belemmeren.
Fibromyalgie (FM) is een syndroom dat gekenmerkt wordt door wijdverspreide
pijn, vermoeidheid, slaapstoornissen en cognitieve stoornissen die een
aanzienlijke belasting vormen voor de levenskwaliteit van de patiënten [30,31],
samen met hoge directe en indirecte kosten [32-34]. Comorbide depressie komt
vaak voor [35,36] evenals hoge angst [37]. Met een prevalentie tussen 0,2% en
6,6% [38] in de algemene bevolking, is het de tweede meest voorkomende
reumatologische aandoening [39] en de diagnostische criteria zijn veranderd in
de afgelopen jaren. De huidige richtlijnen vereisen dat aan 3 voorwaarden wordt
voldaan [40]: a) Wijdverspreide Pijn Index >= 7 en Symptoom Severiteit Score >= 5
of Wijdverspreide Pijn Index tussen 3-6 en Symptoom Severiteit Score >= 9; b) De
symptomen zijn al minstens 3 maanden op een vergelijkbaar niveau aanwezig; c)
De patiënt heeft geen aandoening die de pijn anders voldoende zou verklaren.
Hoewel multifocale pijn wordt beschouwd als de primaire manifestatie van de
aandoening, hebben de andere klinische kenmerken geleid tot de opname in een
groep van diagnoses die centrale gevoeligheid syndromen worden genoemd,
waaronder prikkelbare darm syndroom, chronisch vermoeidheidssyndroom en
temporomandibulaire gewrichtsdysfunctie [41]. Meer specifiek, de huidige
consensus is dat FM het gevolg is van een verhoogde zintuiglijke en pijnlijke
verwerking, zoals blijkt uit de lagere drempels voor pijn, warmte, kou,
elektrische en auditieve stimuli [39]. De belangrijkste oorzaken van FM worden
gezocht in disfuncties van zowel dalende als stijgende neurale paden,
resulterend in verminderde pijnremmende functies en vergemakkelijkte
pijnsignalering [42,43]. Onder andere factoren die verantwoordelijk zijn voor
de pathogenese van FM, wijzen aanwijzingen op mechanismen die verband houden
met perifere neuro-inflammatie [44] die kan worden uitgelokt door trauma en/of
psychologische stress, oxidatieve stress [45], slechte slaapkwaliteit [46] en
vitamine tekort [47-50]. Recent bewijs benadrukt de rol van factoren zoals
veerkracht [51], psychologisch trauma [52], auto-immuun reacties [53], darm
microbioom [54], neuromusculaire efficiëntie [55,56] en neuro-endocriene
ontregeling [57].
Tweelingstudies suggereren dat de helft van het risico om de aandoening te
ontwikkelen te wijten is aan genetische factoren [58]. Meer specifiek gaat het
om genen die verantwoordelijk zijn voor de serotonine receptor 2A regio van
chromosoom 13, de serotonine transporter gen regulerende regio, en de HLA regio
van chromosoom 6 [59] samen met polymorfismen van catecholamine
methyltransferase (COMT), dopamine-D-3 receptor en adrenerge receptor genen
[60].
Er zijn meerdere behandelingen voor FM voorgesteld, waaronder lichaamsbeweging
[61], elektrotherapie [62], farmacologische therapieën [63], cognitieve
gedragstherapie [64], mindfulness [65,66] en op mindfulness gebaseerde
stressreductie [67], op gehechtheid gebaseerde compassie therapie [68] en
acupunctuur [69]. Ondanks de verscheidenheid aan opties, laat een recente
meta-analyse zien dat slechts enkele van deze therapieën geassocieerd zijn met
kleine verbeteringen in pijnwaardering en levenskwaliteit (QOL) en concludeert
dat bewijs voor de meeste van deze therapieën nog ontbreekt [70].
Gezien de huidige behoefte aan effectieve behandelingen voor FM en het
analgetische potentieel dat lage, niet-hallucinogene doseringen van serotonerge
psychedelica hebben laten zien in sur

Deze studie is overgegaan naar CTIS onder nummer 2024-516890-63-00 raadpleeg het CTIS register voor de actuele gegevens.

Primaire doelstelling: Het primaire doel is om de effecten van lage doses
psilocybine op de beoordeling van pijnlijkheid bij FM-patiënten te beoordelen
en hun associatie met BDNF levels.
Secundaire doelstelling(en): Het secundaire doel is om de invloed van lage
psilocybine doses op stemming, cognitie, persoonlijkheid, functioneren van het
autobiografische geheugen en psychedelische ervaring te beoordelen. We zullen
ook testen of hypnotische suggesties de potentiële effecten van psilocybine of
pijnperceptie en tolerantie kunnen modereren. Tot slot zullen we testen of de
plasmawaarden van ontstekingsbiomarkers (IL-1α, IL-1β, IL-6, IL-8 en TNF-α,
C-reactief proteïne (CRP)) zullen dalen in reactie op toediening van
psilocybine.

De studie zal een dubbelblind, placebo gecontroleerd, design gebruiken.
Vijfendertig FM patiënten zullen placebo en 2 verschillende doses psilocybine
(5, en 10 mg) krijgen in een gerandomiseerd design. Effecten op
pijnperceptie,stemming en cognitieve prestaties zullen herhaaldelijk worden
gemeten gedurende de hele studiedag. Gegevens zullen worden verzameld in twee
samenwerkende centra: 1) de afdeling Neuropsychologie en Psychofarmacologie,
FPN (Maastricht) en de afdeling Anesthesiologie, LUMC (Leiden).

35 FM patiënten zullen een placebo en orale doses van 5 mg of 10 mg psilocybine toegediend krijgen in een dubbelblind, gerandomiseerd, placebo gecontroleerd design. Alle deelnemers zullen een korte hypnotische inductie ontvangen gericht op het produceren van analgesie voor de toediening van de tweede administratie van CPT.

Voorafgaand aan de deelname zullen de proefpersonen de toestemmingsverklaring
moeten ondertekenen, waarna hen zal worden gevraagd een geneesmiddelen- en
medische vragenlijst in te vullen. Proefpersonen die in aanmerking komen,
worden uitgenodigd voor een lichamelijk onderzoek (inclusief medisch onderzoek,
medische geschiedenis anamnese, ECG). Routine laboratorium bloedtesten (0ml)
worden uitgevoerd tijdens het screening onderzoek, inclusief creatinine, ASAT,
ALAT, hemoglobine, hematocriet, aantal witte bloedcellen, aantal rode
bloedcellen, en aantal bloedplaatjes. Urine tests voor urine drug screening en
zwangerschapstests bij vrouwen zullen worden uitgevoerd. Het rekruteringsproces
zal onder supervisie staan van Prof. Albert Dahan MD die klinische ervaring
heeft in diagnosticeren en behandelen van FM patiënten. Wanneer er geen
medische bezwaren zijn voor deelname, zullen de proefpersonen worden opgenomen
in het onderzoek en worden uitgenodigd voor een trainingssessie tijdens welke
zij vertrouwd zullen worden gemaakt met de studie procedures, vragenlijsten en
getraind zullen worden op de cognitieve taken. In het geval van incidentele
medisch relevante bevindingen, zal de study arts de deelnemer contacteren en
volgende stappen bespreken. Alle deelnemers worden dan geadviseerd om contact
op te nemen met hun huisarts. De huisarts van de FM patiënten zal direct
geïnformeerd worden over de deelname door de onderzoekers. Deelnemers zullen
ook geïnformeerd en bekend gemaakt worden met de studie procedures, gebruikte
vragenlijsten zullen uitgelegd worden en ze zullen getraind worden op
cognitieve taken.

Elk van de 3 testsessies duurt 7 uur. De proefpersonen arriveren om 9 uur op de
testlocatie. Proefpersonen worden verzocht thuis een licht ontbijt te nemen
(geen cafeïne). Zwangerschaps-, drugs- en alcoholcontroles worden eerst
uitgevoerd met een urine zwangerschaps- en drugstest en een blaastest. In geval
van een positieve zwangerschapstest of cannabis-, cocaïne-, alcohol-, opiaat-,
benzodiazepine-, methamfetamine- of amfetaminetest worden de proefpersonen naar
huis gestuurd om op een later tijdstip naar het laboratorium terug te keren.
Indien de tests negatief zijn, zal een intraveneuze katheter worden ingebracht
in een onderhuidse ader van de onderarm en zullen eerste (baseline) metingen
worden verkregen. Psilocybine of placebo zal om 10 uur 's ochtends worden
toegediend. Uitkomstmaten zullen herhaaldelijk worden beoordeeld tijdens de
studiesessie.

Voor farmacokinetische analyses zullen veneuze bloedmonsters (8x5 ml, Lithium
Heparine, per studiedag) worden afgenomen bij de uitgangswaarde en op
regelmatige tijdstippen na de behandeling om de psilocine plasmaconcentratie te
bepalen (zie tabel 1). IL-1α, IL-1β, IL-6, IL-8 en TNF-α plasmaconcentraties
zullen worden bepaald met behulp van op korrels gebaseerde
multiplexingtechnologie met een XMAG-Luminex assay (Bio-Rad, Hercules,
Californië, VS) (Bio-Plex Pro Human Cytokine Kit Panel). Bloedmonsters voor
plasmaconcentratie en analyse van ontstekingsbiomarkers worden gecentrifugeerd
en plasma wordt ingevroren bij -20°C tot analyses voor farmacokinetische
beoordelingen. Er worden volbloedmonsters genomen voor het meten van de
brain-derived neurotrophic factor (BDNF; 4x 5 ml EDTA-bloed per studiedag) en
de analyse van microRNA-expressieniveaus in extracellulaire hersenblaasjes
(BDEV's; 3x 5 ml EDTA-bloed per studiedag). BDNF- en microRNA-expressieniveaus
in BDEV's zullen 4 keer per studiedag worden gemeten (zie Tabel 1).
EDTA-plasmamonsters worden gecentrifugeerd en bewaard bij -80°C tot de
biochemische analyses worden uitgevoerd. Voor de volledige studie zullen we 225
ml bloed verzamelen, wat ongeveer een halve bloeddonatie is. Deze monsters
worden tijdens het onderzoek in verschillende batches naar het analyselab
gestuurd.

De proefpersonen zullen tot 6 uur na de toediening van het middel onder medisch
toezicht staan en indien nodig onder aanvullend toezicht totdat de
bewustzijnsveranderingen volledig zijn verdwenen (<10% van de maximale effecten
op de VAS). Tussen elke studiedag zal een uitwasfase van ten minste 5 dagen
liggen. Het risico op blijvende psychologische en lichamelijke schade wordt
gering geacht. De belangrijkste acute bijwerkingen van een hoge dosis
psilocybine zijn angst- en paniekaanvallen, en met betrekking tot somatische
effecten een verhoogde hartslag.

Het risico van blijvende fysieke en psychologische schade wordt gering geacht
[87, 91-96]. Met betrekking tot subjectieve stress na psilocybine, kan het
ervaren van een veranderde bewustzijnsstaat voorbijgaande angst en een aantal
draaglijke bijwerkingen veroorzaken [86]. FM patiënten kunnen verminderingen in
pijnbeoordeling ervaren. Het ervaren van veranderde bewustzijnsstaten onder
psilocybine kan blijvende positieve effecten hebben [103] zoals verminderde
depressie [105] en angst [106]; verbeterde openheid, sociale relaties,
altruisme [107,108], humeur [8,88,109,110], mindfulness [111], en kwaliteit van
leven [8,112,113]. Verder, gebaseerd op andere studies met psilocybine, zullen
deelnemers vooral plezierige en positieve veranderingen in bewustzijn ervaren
[103]. Deelnemers mogen ook deelnemen omdat ze een interesse hebben in deze
specifieke ervaring die verwacht wordt van persoonlijke waarde te zijn.