Een open-label, gerandomiseerd, fase 3-onderzoek naar tucatinib in combinatie met trastuzumab en mFOLFOX6 versus mFOLFOX6 toegediend met of zonder ofwel cetuximab of bevacizumab als eerstelijnsbehandeling voor proefpersonen met HER2+ gemetastaseerde colorectale kanker

Om geschikt te zijn voor het onderzoek, moeten proefpersonen voldoen aan de
volgende criteria:

1. Histologisch en/of cytologisch gedocumenteerd adenocarcinoom van de dikke
darm of het rectum hebben, dat lokaal gevorderd, niet-reseceerbaar of
gemetastaseerd is.
2. Proefpersonen moeten bereid en in staat zijn om de meest recent beschikbare
in formaline gefixeerde en in paraffine ingebedde tumorweefselblokken (of vers
gesneden objectglaasjes, zie laboratoriumhandleiding voor meer details),
verkregen vóór de start van de behandeling, te verstrekken aan een door de
sponsor aangewezen centraal laboratorium voor biomarkeranalyse. Als er geen
gearchiveerd weefsel beschikbaar is, is een nieuw bij de baseline verkregen
biopt van een toegankelijke tumorlaesie vereist binnen 35 dagen voorafgaand aan
het tijdsvenster van cyclus 1 dag 1. De biopsie moet voldoende weefsel leveren
voor analyse. De volgende biopsietypes zijn aanvaardbaar: resectie-, excisie-,
pons- (alleen huidlaesies) en naaldbiopsieën.
3. HER2+-ziekte hebben zoals bepaald door op weefsel gebaseerde, experimentele
HER2 IHC- en ISH-tests uitgevoerd in een door de sponsor aangewezen centraal
laboratorium. HER2-amplificatie wordt bepaald met behulp van
ASCO/CAP-richtlijnen voor maag- en gastro-oesofageale kanker met IHC 3+ of IHC
2+/ISH+ resultaat.
4. RAS WT-ziekte hebben zoals bepaald door lokaal of centraal onderzoek (als
lokaal onderzoek niet beschikbaar is of niet de voorkeur heeft). Voor de
centrale RAS-analyse moet het weefselmonster binnen 1 jaar na de biopsiedatum
worden geanalyseerd.
5. >= 18 jaar oud zijn op het moment van toestemming en >= de leeftijd van
meerderjarigheid volgens regionale vereisten.
6. Radiografisch meetbare ziekte hebben aan de hand van RECIST v1.1 volgens de
INV-beoordeling, met ten minste één ziektegebied dat meetbaar is en dat nog
niet eerder is bestraald; of, als de proefpersoon eerder bestraling heeft gehad
van de doellaesie(s), moet er bewijs zijn van progressie sinds de bestraling.
7. Een Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performancestatus (PS) hebben
van 0 of 1
8. Levensverwachting hebben van >= 3 maanden, naar het oordeel van de onderzoeker
9. Voldoende hematologische, hepatische, renale, coagulatie- en hartfunctie
hebben, zoals hieronder gedefinieerd, verkregen <= 7 dagen voorafgaand aan
registratie (cyclus 1 dag 1):
a. Absoluut aantal neutrofielen (ANC) >= 1,5 x 103/µl
b. Aantal bloedplaatjes >= 100 x 103/µl
c. Hemoglobine >= 9,0 g/dl
d. Totaal bilirubine <= 1,5 x de bovengrens van normaal (ULN) Proefpersonen met
gekende voorgeschiedenis van syndroom van Gilbert kunnen worden geregistreerd
als direct bilirubine <= 1,5 × ULN is
e. Aspartaataminotransferase en alanine-aminotransferase <= 3 × ULN (<= 5 × ULN
als er levermetastasen zijn)
f. Creatininewaarde <= 1,5 × ULN volgens de instelling of geschatte
creatinineklaring >= 60 ml/min voor proefpersonen met creatininewaarden > 1,5 ×
ULN volgens de instelling
g. Internationale genormaliseerde ratio (INR) en geactiveerde partiële
tromboplastinetijd (aPTT) <= 1,5 × ULN tenzij proefpersoon geneesmiddelen
gebruikt waarvan bekend is dat deze de INR en/of aPTT verandert
h. Een linkerventrikelejectiefractie (LVEF) >= 50% hebben zoals beoordeeld door
een echocardiogram (echo) of multiple*gated acquisition scan (MUGA),
gedocumenteerd binnen <= 28 dagen voorafgaand aan de onderzoeksbehandeling
10. Voor vruchtbare proefpersonen gelden de volgende bepalingen:
a. Moeten een negatieve zwangerschapstest op serum hebben (minimale
gevoeligheid van 25 mIE/ml of equivalente eenheden bèta humaan
choriongonadotrofine [β*hCG]) binnen 7 dagen voorafgaand aan de eerste dosis
onderzoeksbehandeling. Een proefpersoon met een valspositief resultaat en
gedocumenteerde verificatie dat de proefpersoon niet zwanger is, is geschikt
voor deelname.
b. Moeten ermee akkoord gaan om niet zwanger te worden tijdens het onderzoek en
gedurende ten minste 7 maanden na de laatste dosis onderzoeksmiddel.
c. Moeten ermee akkoord gaan om geen borstvoeding te geven of eicellen te
doneren, te beginnen op het moment van de geïnformeerde toestemming voor het
hoofdonderzoek en tot ten minste 7 maanden na de laatste dosis
onderzoeksbehandeling.
d. Kunnen ervoor kiezen om volledige onthouding toe te passen, indien in
overeenstemming met de gewenste levensstijl van de proefpersoon, als een
aanvaardbare vorm van anticonceptie.
e. Indien seksueel actief op een manier die kan leiden tot zwangerschap, moeten
consequent 2 zeer effectieve anticonceptiemethoden worden gebruikt, zoals
gedefinieerd in Bijlage B., te beginnen op het moment van geïnformeerde
toestemming voor het hoofdonderzoek en gedurende het hele onderzoek en
gedurende ten minste 7 maanden na de laatste dosis onderzoeksmiddel
11. Voor proefpersonen die een kind kunnen verwekken, gelden de volgende
bepalingen:
a. Moeten ermee akkoord gaan om geen sperma te doneren, te beginnen op het
moment van de geïnformeerde toestemming voor het hoofdonderzoek, gedurende de
onderzoeksperiode en gedurende ten minste 7 maanden na de laatste toediening
van de onderzoeksbehandeling
b. Indien seksueel actief met iemand in de vruchtbare leeftijd op een manier
die kan leiden tot zwangerschap, moeten consequent 2 zeer effectieve
anticonceptiemethoden worden gebruikt, zoals gedefinieerd in Bijlage B., te
beginnen op het moment van geïnformeerde toestemming voor het hoofdonderzoek,
gedurende het hele onderzoek en gedurende ten minste 7 maanden na de laatste
toediening van de onderzoeksbehandeling.
c. Indien seksueel actief met een persoon die zwanger is of borstvoeding geeft,
moeten consequent 2 zeer effectieve anticonceptiemethoden worden gebruikt,
zoals gedefinieerd in Bijlage B, te beginnen op het moment van geïnformeerde
toestemming, gedurende het hele onderzoek en gedurende ten minste 7 maanden na
de laatste toediening van de onderzoeksbehandeling.
d. Er kan worden gekozen om volledige onthouding te handhaven, indien dit in
overeenstemming is met de voorkeurslevensstijl van de proefpersoon, als een
aanvaardbare vorm van anticonceptie.
12. De proefpersoon moet ondertekende geïnformeerde toestemming geven volgens
een toestemmingsdocument dat is goedgekeurd door een institutionele
beoordelingscommissie/onafhankelijk ethisch comité (IRB/IEC) voorafgaand aan de
start van onderzoeksgerelateerde tests of procedures.
13. Proefpersoon moet bereid en in staat zijn om de onderzoeksprocedures na te
leven.
14. De proefpersoon moet bereid en in staat zijn zich te houden aan de
verplichte antidiarree profylaxe.
15. CZS inclusie - Op basis van magnetische resonantiebeeldvorming van de
hersenen met contrastvloeistof bij de screening (of CT met contrast als MRI
gecontra-indiceerd is), kunnen proefpersonen een van de volgende hebben:
a. Geen bewijs van hersenmetastasen
b. Eerder behandelde hersenmetastasen die asymptomatisch zijn
- Hersenmetastasen die eerder zijn behandeld met lokale behandeling mogen geen
progressie vertonen sinds de behandeling
* Tijd sinds radiotherapie van de hele hersenen (WBRT) is >= 14 dagen
voorafgaand aan registratie, tijd sinds stereotactische radiochirurgie (SRS) is
>= 7 dagen voorafgaand aan registratie, of tijd sinds chirurgische resectie is >=
28 dagen voorafgaand aan registratie
- Relevante dossiers van elke behandeling van het CZS moeten beschikbaar zijn
om classificatie van doellaesies en niet-doellaesies mogelijk te maken

Proefpersonen worden uitgesloten van het onderzoek om een van de volgende
redenen:

1. Eerder een systemische kankerbehandeling hebben ontvangen voor CRC met
betrekking tot metastasen of hebben deelgenomen aan een interventioneel
klinisch onderzoek voor CRC met betrekking tot metastasen.
Let op: proefpersonen mogen voorafgaand aan de randomisatie maximaal 2 doses
mFOLFOX6 in de lokaal gevorderde/niet-reseceerbare of gemetastaseerde setting
hebben ontvangen.
Let op: Proefpersonen mogen eerdere chemotherapie voor CRC hebben ontvangen in
de adjuvante setting, op voorwaarde dat ze > 6 maanden voorafgaand aan de
registratie werd voltooid.
2. Eerder radiotherapie hebben ontvangen binnen 14 dagen voorafgaand aan
registratie (of binnen 7 dagen in de setting van SRS). Proefpersonen die eerder
radiotherapie hebben ondergaan, moeten aan de baseline hersteld zijn van gelijk
welke behandelingsgerelateerde bijwerkingen (AE*s). Proefpersonen die
palliatieve radiotherapie hebben ontvangen voor symptomatische metastasen
kunnen aan het onderzoek deelnemen zonder een uitwasperiode, op voorwaarde dat
de proefpersoon hersteld is van behandelingsgerelateerde AE*s.
3. Eerder behandeld zijn met HER2-therapie.
4. Een toxiciteit hebben in verband met eerdere kankerbehandelingen die niet is
verdwenen tot <= graad 1, met de volgende uitzonderingen:
• Neuropathie, die moet zijn verdwenen tot <= graad 2
• Alopecie
• Congestief hartfalen (CHF), dat <= graad 1 in ernst moet zijn op het moment
van optreden, en volledig moet zijn verdwenen
• Anemie, hemoglobine moet zijn verdwenen tot een niveau van >= 9,0 g/dl
5. Klinisch significante cardiopulmonale ziekte hebben zoals:
• Ventriculaire aritmie waarvoor behandeling nodig is
• Symptomatische hypertensie of ongecontroleerde asymptomatische hypertensie,
zoals bepaald door de onderzoeker
• Een voorgeschiedenis van symptomatische CHF (graad 2 of hoger),
symptomatische systolische linkerventrikeldisfunctie of symptomatische daling
in ejectiefractie
• Ernstige dyspneu in rust (graad 3 of hoger) als gevolg van complicaties van
gevorderde maligniteit of hypoxie waarvoor aanvullende zuurstoftherapie nodig
is
• Aanwezigheid van >= graad 2 gecorrigeerd QT-interval (QTc) verlenging (> 480
ms) op het elektrocardiogram (ecg) bij screening
• Interstitiële longziekte of pneumonitis
• Een voorgeschiedenis hebben van transiënte ischemische aanval, beroerte,
myocardinfarct, instabiele angina pectoris, cardiale of andere vasculaire
stenting, angioplastie of hartchirurgie binnen 6 maanden voorafgaand aan
registratie (cyclus 1 dag 1).
6. Een voorgeschiedenis hebben van belangrijke bloedingsvoorvallen binnen 6
maanden na registratie, tenzij de oorzaak van bloeding definitief is behandeld.
7. Een voorgeschiedenis hebben van gastro-intestinale (GI) perforatie binnen 12
maanden voor registratie.
8. Aanhoudende >= graad 2 diarree van gelijk welke etiologie.
9. Zware chirurgische ingreep of significant traumatisch letsel <= 28 dagen
voorafgaand aan registratie (<= 56 dagen voor hepatectomie, open thoracotomie,
of ernstige neurochirurgie) of verwachte noodzaak van een grote chirurgische
ingreep in de loop van het onderzoek.
10. Ernstige, niet-genezende wond, zweer of botbreuk.
11. Positief zijn voor hepatitis B door expressie van oppervlakte-antigeen of
de aanwezigheid van een gekende chronische leverziekte.
12. Actieve hepatitis C-infectie hebben (positief aan de hand van PCR of
antivirale behandeling voor hepatitis C krijgen in de afgelopen 6 maanden).
Proefpersonen die zijn behandeld voor hepatitis C-infectie zijn toegestaan als
ze een gedocumenteerde aanhoudende virologische respons van ten minste 12 weken
hebben.
13. Proefpersonen waarvan bekend is dat ze positief zijn voor het humaan
immunodeficiëntievirus (hiv) worden uitgesloten als ze aan een van de volgende
criteria voldoen:
• Aantal CD4+ T-cellen < 350 cellen/µl
• Detecteerbare hiv-virale belasting
• Voorgeschiedenis van een opportunistische infectie in de afgelopen 12 maanden
• Gebruik van stabiele antiretrovirale therapie gedurende < 4 weken
14. Proefpersonen die zwanger zijn, borstvoeding geven of van plan zijn om
zwanger te worden.
15. Niet in staat zijn om pillen te slikken of een belangrijke GI-ziekte of
operatie hebben die de adequate orale absorptie van geneesmiddelen zou
uitsluiten.
16. Een sterke cytochroom p450 (CYP) 2C8-remmer hebben gebruikt binnen 5
halfwaardetijden van de remmer, of een sterke CYP2C8- of CYP3A4-inductor hebben
gebruikt binnen 5 dagen voorafgaand aan de eerste dosis onderzoeksbehandeling.
17. Andere medische, sociale of psychosociale factoren hebben die, naar het
oordeel van de onderzoeker, de veiligheid of naleving van de
onderzoeksprocedures kunnen beïnvloeden.
18. Voorgeschiedenis van een andere maligniteit binnen 3 jaar vóór de eerste
dosis onderzoeksbehandeling, of enig bewijs van residuele ziekte van een eerder
gediagnosticeerde maligniteit. Uitzonderingen zijn maligniteiten met een
verwaarloosbaar risico op metastase of overlijden (bijv. 5 jaar OS >= 90%),
zoals adequaat behandeld carcinoom in situ van de baarmoederhals, niet-melanoom
huidcarcinoom, gelokaliseerde prostaatkanker, ductaal carcinoom in situ of
baarmoederkanker in stadium I.
19. Proefpersonen met actieve CZS-metastasen (bestraalde of gereseceerde
laesies zijn toegestaan, zie de inclusiecriteria voor details). Proefpersonen
met carcinomateuze meningitis worden zonder uitzondering uitgesloten.
20. Een bekende overgevoeligheid of allergie hebben voor een van de
onderzoeksbehandelingen of een van de hulpstoffen ervan, of voor de vereiste
concomitante medicatie, of voor muriene eiwitten, met uitzondering van
infusiegerelateerde reacties (IRR*s) van graad 1 of 2 op oxaliplatine die met
succes werden behandeld.
21. Een levend vaccin hebben gekregen < 30 dagen voorafgaand aan registratie.
22. Bekende dihydropyrimidinedehydrogenase (DPD)-deficiëntie hebben.