Een gerandomiseerd, gecontroleerd fase 3-onderzoek naar cabozantinib (XL184) in combinatie met atezolizumab versus sorafenib bij proefpersonen met gevorderd hepatocellulair carcinoom die voorafgaand geen systemische kankerbehandeling hebben ondergaan

Leverkanker is wereldwijd de tweede belangrijkste oorzaak van overlijdens door
kanker (Ferlay et al 2015). Hepatocellulair carcinoom (HCC) is de meest
voorkomende vorm van primaire leverkanker, goed voor ongeveer 90% van alle
gevallen. In 2015 werden wereldwijd 854.000 nieuwe gevallen van leverkanker en
810.000 overlijdens door leverkanker gemeld (Global Burden of Disease Liver
Cancer 2017; EASL 2018). Leverkanker had in 2016 in de VS een geschatte
incidentie en sterftecijfer van respectievelijk ongeveer 42.000 en 30.000
patie*nten (American Cancer Society 2018); de incidentie en het sterftecijfer
in 2012 in de EU betroffen respectievelijk 52.000 en 48.000 patie*nten (Ferlay
et al 2013). Chirurgische resectie en transplantatie zijn mogelijk curatieve
behandelingsmogelijkheden voor hepatocellulair carcinoom (HCC). Ablatietherapie
(zoals radiofrequente ablatie (RFA), microgolfablatie (MWA) en
percutane-ethanolinjectie (PEI)) wordt gebruikt voor inoperabel HCC in een
vroeg stadium. Transarterie*le chemo-embolisatie (TACE) wordt algemeen
toegepast voor intermediaire stadia van de ziekte. De huidige eerstelijns
standaardbehandeling bij gevorderd inoperabel HCC is sorafenib, een
laagmoleculaire protei*nekinase-inhibitor van vasculaire endotheliale
groeifactorreceptor (VEGFR) en andere protei*nekinasen. In een gerandomiseerd,
placebogecontroleerd fase 3-onderzoek (SHARP) verbeterde sorafenib de primaire
uitkomstmaat voor algehele overleving (OS) bij proefpersonen met gevorderd HCC
(Child-Pugh A) die geen voorafgaande systemische therapie hadden ondergaan
(Llovet et al 2008). Mediane OS was 10,7 maanden in de sorafenibgroep en 7,9
maanden in de placebogroep (hazardratio [HR] 0,69; 95% betrouwbaarheidsinterval
[BI] 0,55, 0,87; p-waarde < 0,001). Een vergelijkbare HR werd waargenomen
(met kortere OS-duur dan in het SHARP-onderzoek) in een overeenkomend
placebogecontroleerd fase 3-onderzoek, uitgevoerd in een populatie bestaande
uit proefpersonen afkomstig uit Azie*/Stille Oceaan, bij wie infectie met het
hepatitis B virus (HBV) de hoofdoorzaak van HCC was: de mediane OS was 6,5
maanden vs 4,2 maanden (HR 0,68; 95% BI: 0.50, 0.93; p-waarde = 0,014) (Cheng
et al 2009). Uit een recent fase 3 onderzoek bij proefpersonen met gevorderd
HCC die geen voorafgaande systemische behandeling hadden ondergaan (Kudo et al
2018) is gebleken dat de VEGFR-gerichte tyrosinekinaseremmer (TKI) lenvatinib
niet minder werkzaam (non-inferior) is dan sorafenib. Dat heeft geleid tot
goedkeuring in de VS en EU voor deze populatie. In dat onderzoek bedroeg de
mediane OS voor lenvatinib 13,6 maanden in vergelijking met 12,3 maanden voor
sorafenib (HR 0,92; 95% BI 0,79, 1,06). Cabozantinib is een orale biologisch
beschikbare laagmoleculaire TKI die zorgt voor krachtige remming van VEGFR,
MET, AXL en RET, evenals een aantal andere receptor-tyrosinekinasen (RTK*s) ook
betrokken bij tumorpathobiologie, waaronder KIT en FLT3. Cabozantinib
onderdrukt MET- en VEGFR2-signalering, waardoor snel apoptose van endotheel- en
tumorcellen wordt gei*nduceerd, wat resulteert in tumorregressie in een
verscheidenheid van xenograftmodellen. Cabozantinib-capsules (140 mg) zijn
goedgekeurd in de VS voor de behandeling van patie*nten met progressieve,
gemetastaseerde medullaire schildklierkanker (MTC) en in de EU voor de
behandeling van patie*nten met progressief, inoperabel, lokaal gevorderd of
gemetastaseerd MTC (Cometriq* VS prescribing information [VS PI] en Europees
geneesmiddelenbureau Samenvatting van de productkenmerken [EMA SmPC]).
Cabozantinib tabletten (60 mg) zijn goedgekeurd in de VS, Europa en in andere
regio*s voor de behandeling van gevorderd niercelcarcinoom (RCC; andere
patie*ntpopulaties afhankelijk van regio; Cabometyx* VS PI en EMA SmPC).
Gebaseerd op de resultaten van de studie's hieronder, werden cabozantinib
tabletten (60 mg) als monotherapie ook goedgekeurd in de VS en de EU voor de
behandeling van HCC bij patie*nten die voordien behandeld werden met sorafenib
(Cabometyx VS PI en EMA SmPC). De klinische activiteit en veiligheid van
cabozantinib als monotherapie (60 mg, tabletten) bij HCC werd aangetoond in een
gerandomiseerd, placebogecontroleerd fase 3-onderzoek (CELESTIAL) bij
proefpersonen die voorafgaand werden behandeld met sorafenib (proefpersonen
moesten vooruitgang hebben geboekt tijdens of na eerdere systemische therapie
en maximaal 2 eerdere lijnen van systemische therapie waren toegestaan;
Abou-Alfa et al 2018). De primaire uitkomstmaat van het onderzoek was OS. Bij
de tweede vooraf geplande tussentijdse analyse bleek uit de vooraf
gespecificeerde gebeurtenisafhankelijke primaire doeltreffendheidsanalyse onder
de 707 ingeschreven proefpersonen (470 cabozantinib, 237 placebo) op de
einddatum dat er een statistisch significante verbetering van de OS was
opgetreden voor proefpersonen in de cabozantinib-groep in vergelijking met de
placebogroep (intent-to-treat-populatie [ITT]): de HR, aangepast voor
stratificatiefactoren, was 0,76 (95% BI 0,63, 0,92; gestratificeerde logrank
p-waarde = 0,0049; kritieke p-waarde voor verwerping van de nulhypothese van
gelijke OS = 0,021). De Kaplan-Meier-schattingen voor de mediane OS-duur waren
10,2 maanden in de cabozantinibgroep vs 8,0 maanden in de placebogroep. De
secundaire uitkomstmaatanalyse van progressievrije overleving (PFS) zoals
vastgesteld door de onderzoeker, resulteerde in een mediane PFS-duur van 5,2
maanden in de cabozantinibgroep en 1,9 maanden in de placebogroep. De HR,
aangepast voor stratificatiefactoren, was 0,44 (95% BI 0,36, 0,52,
gestratificeerde logrank p-waarde < 0,0001). De objectieve respons (ORR)
zoals bepaald door de onderzoeker was 4% en 0,4% voor proefpersonen in
respectievelijk de cabozantinibgroep en de placebogroep (niet-gestratificeerde
Fishers exacte toets p-waarde = 0,0059); het betrof in alle gevallen partie*le
respons (PR). Bovendien was er een hoog percentage stabiele ziekte (SD) in de
cabozantinibgroep ten opzichte van de placebogroep (60% vs 33%). Bijwerkingen
gemeld voor >= 20% van de proefpersonen in de cabozantinibgroep waren in
afnemende volgorde van frequentie diarree, verminderde eetlust, palmoplantaire
erythrodysesthesie-syndroom (PPE), vermoeidheid, nausea, hypertensie, braken,
aspartaataminotransferase (AST) verhoogd en asthenie. Bijwerkingen (adverse
events , AE's) van graad 3 of 4 ongeacht de oorzaak werden gemeld voor 68% van
de proefpersonen in de cabozantinibgroep en 36% in de placebogroep. AE's van
graad 3 of 4 gemeld voor >= 5% van de proefpersonen in de cabozantinibgroep
waren in afnemende volgorde van frequentie PPE, hypertensie, AST verhoogd,
vermoeidheid, diarree, asthenie en verminderde eetlust. De resultaten van dit
onderzoek vormden de basis voor regelgeving bij VS FDA en de EMA voor de
goedkeuring van cabozantinib voor de behandeling van patie*nten met gevorderd
HCC die voorafgaande behandeling hadden gekregen. Eerdere klinische evaluatie
van cabozantinib voor HCC vond plaats in een fase 2-onderzoek bij eerder
behandelde en therapienai*eve proefpersonen met gevorderd HCC (n=41; Kelley et
al 2017). Progressievrije overleving vanaf de eerste dosis tijdens het
onderzoek werd met behulp van een stuksgewijze methode geschat voor alle
HCC-proefpersonen; de mediane PFS was 5,2 maanden. Tumorregressie bleek
onafhankelijk te zijn van eerdere blootstelling aan sorafenib. Atezolizumab is
een gehumaniseerde monoclonale immunoglobuline (Ig) G1-antistof die zorgt voor
krachtige en selectieve blokkade van ligand 1 voor geprogrammeerde celdood
(PD-L1) in tumorcellen en tumorinfiltrerende immuuncellen in de micro-omgeving
van de tumor (McDermott et al 2016). Door deze interactie onderbreekt
atezolizumab de negatieve regulerende effecten van PD-L1 op de
T-celproliferatie en -functie die voortvloeien uit de binding van PD-L1 aan
geprogrammeerde celdood receptor 1 (PD-1) en B7.1 (CD80), tot uitdrukking
gebracht op T lymfocyten en andere immuuncellen. Het resultaat is een toename
van de gevoeligheid van tumorcellen voor T-cel-gemedieerde immuunrespons, een
effect dat is aangetoond in klinische activiteit bij verschillende tumortypen.
Atezolizumab-injectie voor intraveneus (i.v.) gebruik (1200 mg eenmaal per drie
weken [q3w]) is in de VS en de EU goedgekeurd voor de behandeling van
patie*nten met gevorderd urotheelcarcinoom (UC) na eerdere platina bevattende
chemotherapie of voor een subgroep patie*nten die niet in aanmerking komt voor
cisplatine (andere patie*ntpopulaties zijn gei*ndiceerd afhankelijk van regio;
Rosenberg et al 2016, Balar et al 2017). Atezolizumab is ook goedgekeurd voor
patie*nten met lokaal gevorderd of gemetastaseerd niet-kleincellig
longcarcinoom (NSCLC) na eerdere chemotherapie (Fehrenbacher et al 2016;
Tecentriq* US PI en EMA SmPC). Recent werd atezolizumab ook versneld
goedgekeurd in de VS voor de behandeling in combinatie met protei*negebonden
paclitaxel bij volwassenen met inoperabele lokale gevorderde of metastatische
driedubbel negatieve borstkanker (TNBC) van wie de tumoren PD-L1 exprimeerden
(Schmid et al 2018) en het werd eveneens goedgekeurd als eerstelijnsbehandeling
in combinatie met carboplatine en etoposide bij volwassen patie*nten met
uitgebreide fase kleincellige longkanker (ES-SCLC; Horn et al 218, Tecentriq VS
PI). Behandeling met atezolizumab wordt in het algemeen goed verdragen, maar
kan in verband worden gebracht met immuniteitsgerelateerde bijwerkingen
(immune-related adverse events, irAE's). De klinische activiteit en veiligheid
van atezolizumab werden gee*valueerd bij proefpersonen met gevorderd HCC als
monotherapie of in combinatietherapie. In een fase 1b-onderzoek naar
atezolizumab (1200 mg [q3w]) in combinatie met de anti-VEGF targeting antistof
bevacizumab, waren 103 proefpersonen ingeschreven met gevorderd HCC, die niet
eerder systemische therapie hadden gekregen op de einddatum van 26 juli 2018
(NCT02715531; Pishvaian et al 2018). Van de 73 proefpersonen bij wie de
doeltreffendheid werd beoordeeld was de mediane overleving follow-up van 7,2
maanden. De ORR door een onafhankelijke radiologie faciliteit (IRF; independent
radiology facility) was 27% (met 4 complete response [CRs]) volgens de Response
Evaluatie Criteria bij solide tumoren versie 1.1 (RECIST 1.1) en was 34% (met 8
CRs) volgens gewijzigde RECIST (mRECIST; modified RECIST); ORR door de
onderzoeker volgens RECIST 1.1 was 32% met 1 CR. Geconfirmeerde responsen
werden gerapporteerd doorheen de patie*ntenpopulatie, ongeacht de
HCC-etiologie, geografische regio, baseline alfafoetoprotei*ne (AFP)-spiegels,
of extrahepatische verspreiding van de tumor. De mediane schattingen voor PFS
vastgesteld door de onderzoeker volgends RECIST 1.1 was 14,9 maanden, en de
mediane schattingen voor PFS vastgesteld door de IRF volgens RECIST 1.1 was 7,5
maanden. Mediane schattingen voor responsduur (DOR) en OS waren nog niet
bereikt op de einddatum van 26 juli 2018. Tussen de 103 proefpersonen die
gee*vauleerd konden worden voor de veiligheid, werden AE's van graad 3 of 4 in
verband met de behandeling gemeld bij 28 proefpersonen (27%), waarbij
hypertensie (n = 10 [10%]) het vaakst werd gemeld. Vijf (5) AE's van graad 5
werden geobserveerd, waarvan twee werden beoordeeld als gerelateerd aan de
behandeling (e*e*n sepsis, e*e*n pneumonitis). Een totaal van 19 proefpersonen
(18%) kregen behandelingsgerelateerde ernstige ongewenste voorvallen (SAE's).
AE's van speciaal belang (AESI's; AE's of special interest) van eender welke
graad werden gerapporteerd voor atezolizumab voor 54% van de proefpersonen, en
AESI's van eender welke graad voor bevacizumab werden gerapporteerd voor 47%
van de proefpersonen. Immuungerelateerde AESI's voor atezolizumab van >= graad 3
die moesten worden behandeld met corticosteroi*den omvatten pneumonitis (2
proefpersonen), autoimmune encephalitis, leverschade gei*nduceerd door het
geneesmiddel (DILI; drug induced liver injury), colitis, AST verhoging, γ-
glutamyltranspeptidase (GGT) verhoging, diabetes mellitus, en pancreatitis (1
proefpersoon voor elk). Het waargenomen hoge responspercentage suggereerde dat
de combinatie van atezolizumab en bevacizumab synergistische werking heeft bij
gevorderd HCC en gunstig is vergeleken met vroege gegevens van atezolizumab als
monotherapie bij therapienai*eve HCC-patie*nten. Voor atezolizumab als
monotherapie bij patie*nten met gevorderd HCC zijn momenteel beperkte gegevens
beschikbaar. In totaal werden 12 proefpersonen ingeschreven in twee fase 1
onderzoeken. In deze twee onderzoeken is weinig respons waargenomen: e*e*n
onderzoek met 5 proefpersonen leverde geen respons op (NCT01375842), en e*e*n
onderzoek met 7 proefpersonen had twee bevestigde responsen per beoordeling
door de onderzoeker (NCT02825940). Doelstellingen van cabozantinib zijn ook het
bevorderen van immuunsuppressie van de tumor, waaronder TYRO3, MER en AXL
(TAM-kinasefamilie). Preklinische onderzoeken (Kwilas et al 2014, Lu et al
2017) en klinische waarnemingen van circulerende immuunsuppressieve cellen en
immuun-effectorcellen bij kankerpatie*nten (Apolo et al 2014) suggereren dat
cabozantinib een immuuntolerante omgeving bevordert waarin een synergistische
werking van een gecombineerde behandeling met 'immune checkpoint inhibitors'
(ICIs) kan optreden. In een fase 1b-onderzoek (NCT03170960) wordt momenteel de
combinatie gee*valueerd van cabozantinib en atezolizumab in meerdere
tumorcohorten. In het dosisverhogingsdeel van de studie werden doses van 40 mg
en 60 mg cabozantinib eenmaal daags (qd) geevalueerd bij 6 proefpersonen voor
elk (atezolizumab werd IV toegediend aan 1200 mg q3w voor alle proefpersonen.
Bij beide cabozantinib-doseringen werden in de beoordelingsperiode van
dosisbeperkende toxiciteit (DLT) van het dosisescalatiegedeelte van het
onderzoek geen DLT*s of SAE's (n=12 proefpersonen in total) waargenomen. De
meeste AE's waren van graad 1 of 2, waaronder irAE's. AE's van graad 3
betroffen vijf voorvallen van hypertensie, twee voorvallen elk van diarree en
twee van hypofosfatemie, en e*e*n voorval elk van longembolie, hyperglycemie,
GCT verhoging, AST verhoging, verlaagd aantal lymphocyten, lipase verhoging,
spierzwakte, nefritis en myositis (verbatim term). AE's van graad 4 of 5 werden
niet gemeld. Van de 10 proefpersonen met clear cell RCC die deelnamen aan het
dosisescalatiegedeelte, bedroeg de bevestigde, door de onderzoeker beoordeelde
ORR 70%, met 1 (CR) en 6 gedeeltelijke responsen (PR*s). Cabozantinib 40 mg in
combinatie met atezolizumab 1200 mg werd geselecteerd als de aanbevolen dosis
voor de uitbreidingsfasecohorten vanwege het gunstige veiligheidsprofiel
gedurende langere tijd bij gebruik van de onderzoeksbehandeling met minimale
dosisverlagingen en een bemoedigende voorlopige doeltreffendheid, die geacht
werd de risico-batenverhouding van de combinatie te optimaliseren. Het
onderzoek loopt nog en registreert momenteel uitbreidingscohorten in meerdere
typen niet-holle tumoren, waaronder proefpersonen met gevorderd HCC die niet
eerder een systemische kankerbehandeling hebben ondergaan. Vanaf 5 februari
2019 werden 157 bijkomende proefpersonen ingesloten in het uitbreidingscohorten
die cabozantinib evalueren (40 mg, qd) + atezolizumab (1200 mg IV q3w):
informatie over de 141 voor de veiligheid evalueerbare proefpersonen vanaf 29
januari 2019 wordt gegeven in Sectie 1.4. De aanpak van VEGF-signaalroute met
laagmoleculaire TKI*s heeft de klinische uitkomst van patie*nten met gevorderd
HCC verbeterd; de OS was echter gering met een mediane OS tussen de 10,7 en
13,6 maanden (SHARP-onderzoek, Llovet et al 2008; REFLECT-onderzoek, Kudo et al
2018). Sinds kort worden ICI-behandelingen gee*valueerd als mogelijke nieuwe
behandelstrategie bij HCC. Er werd zowel bij cabozantinib als bij atezolizumab
bemoedigende klinische activiteit bij gevorderd HCC gezien. De mogelijke
synergistische effecten in aanmerking genomen, lijkt de combinatie van
cabozantinib en atezolizumab een veelbelovende behandeling te zijn voor
proefpersonen met gevorderd HCC. Daarom is een verdere evaluatie van
cabozantinib in combinatie met atezolizumab bij proefpersonen met eerder
onbehandeld gevorderd HCC gerechtvaardigd. Dit fase 3-onderzoek evalueert de
veiligheid en doeltreffendheid van cabozantinib in combinatie met atezolizumab
(ongeveer 370 proefpersonen) versus de standaardbehandeling met sorafenib
(ongeveer 185 proefpersonen) bij proefpersonen met gevorderd HCC die
voorafgaand geen systemische kankerbehandeling hebben ondergaan. Er wordt een
groep voor cabozantinib als monotherapy (ongeveer 185 proefpersonen)
ingeschreven waarin de proefpersonen cabozantinib als monotherapie zullen
krijgen toegediend, om te bepalen in hoeverre dit geneesmiddel bijdraagt aan de
algehele veiligheid en doeltreffendheid van de combinatie met atezolizumab in
deze patie*ntenpopulatie. Er wordt gepland om tot 148 proefpersonen uit China
in te schrijven in dit onderzoek om de veiligheid en doeltreffendheid in de
Chinese subpopulatie te beoordelen. In het geval de inschrijving in China
onvolledig is wanneer de wereldwijde inschrijvingsfase voltooid is, zal er een
uitbreidingsfase voor China worden gei*mplementeerd om de inschrijving te
voltooien en de analyses van subpopulaties zoals nodig mogelijk te maken. De
wereldwijde populatie zal alle proefpersonen omvatten die zijn ingeschreven
tijdens de wereldwijde inschrijvingsfase (inclusief proefpersonen ingeschreven
in centra in China tijdens die fase) en de subpopulatie uit China zal alle
proefpersonen omvatten die zijn ingeschreven in centra in China (d.w.z. tijdens
de inschrijvingsfase en de uitbreidingsfase in China). XL184-312
Protocolamendement 2.0 introduceerde overwegingen en onderzoeksgerelateerde
maatregelen die noodzakelijk waren door de COVID-19-pandemie. XL184-312
Protocolamendement 3.0 gaf een uitbreiding van de COVID-19-gerelateerde
richtlijnen voor het beheren van proefpersonen die tijdens het onderzoek besmet
worden, overwegingen voor de toediening van COVID-19-vaccins en bevestiging dat
de COVID-19-regelingen tijdelijk zijn en zullen worden opgeheven zodra de
situatie dat toelaat en dat de standaardprocedures van het onderzoek dan weer
zullen gelden.

De primaire doelstelling van dit onderzoek is het evalueren van de
doeltreffendheid van cabozantinib in combinatie met atezolizumab versus de
standaardbehandeling met sorafenib bij proefpersonen met gevorderd HCC die
voorafgaand geen systemische kankerbehandeling hebben ondergaan. Een secundaire
doelstelling is het evalueren van de activiteit van cabozantinib als
monotherapie in vergelijking met sorafenib in deze patiëntenpopulatie.

Dit is een multicentrisch, gerandomiseerd, open-label, gecontroleerd fase
3-onderzoek naar cabozantinib in combinatie met atezolizumab versus sorafenib
bij proefpersonen met gevorderd HCC die voorafgaand geen systemische
kankerbehandeling hebben ondergaan. De meerdere primaire uitkomstmaten van
doeltreffendheid zijn PFS en OS voor de experimentele groep (cabozantinib +
atezolizumab) vs de controlegroep (sorafenib). Ook wordt een derde groep
opgezet voor de beoordeling van de veiligheid en klinische activiteit van
cabozantinib. Ongeveer 740 geschikte proefpersonen met gevorderd HCC werden
gepland om in de wereldwijde inschrijvingsfase van het onderzoek 2:1:1 te
worden gerandomiseerd naar ongeveer 250 locaties in dit onderzoek. De
inschrijving begon met een randomisatieverhouding van 6:3:1 volgens de
originele onderzoeksopzet, en er was een dynamische overgang in de
randomisatietoewijzing na verloop van tijd. Als gevolg daarvan werd er niet
verwacht dat de benodigde inschrijving van 185 proefpersonen in de groep met
cabozantinib als monotherapie kon worden bereikt bij de geplande algemene
steekproefgrootte van 740 proefpersonen voor de inschrijvingsfase. Daarom werd
de algemene inschrijvingsfase uitgebreid naar een totaal van ongeveer 840
proefpersonen om een volledige inschrijving in de groep met cabozantinib als
monotherapie te verzekeren.

Na voltooiing van de wereldwijde inschrijvingsfase, kunnen er extra
proefpersonen (tot 148) worden ingeschreven in de uitbreidingsfase in China in
onderzoekslocaties in China ter evaluatie van een Chinese subpopulatie. Indien
dit wordt uitgevoerd, worden proefpersonen die in de uitbreidingsfase in China
werden gerekruteerd, gerandomiseerd volgens dezelfde verhouding van 2:1:1 als
proefpersonen in de wereldwijde inschrijvingsfase. De wereldwijde populatie zal
alle proefpersonen omvatten die zijn ingeschreven tijdens de wereldwijde
inschrijvingsfase (inclusief proefpersonen ingeschreven in centra in China
tijdens die fase) en de subpopulatie uit China zal alle proefpersonen omvatten
die zijn ingeschreven in centra in China (d.w.z. tijdens de inschrijvingsfase
en de uitbreidingsfase in China).
De steekproefgrootte voor het wereldwijde onderzoek kan worden verhoogd met een
bijkomende 25% als uit controle van de verzamelde gegevens blijkt dat de
COVID-19-pandemie voor een hoger uitvalpercentage of meer niet-naleving van de
onderzoeksvereisten zorgt. De steekproefgrootte kan worden verhoogd naar een
aantal waarmee een adequate evaluatie van de uitkomstmaten mogelijk blijft. De
uitbreidingsfase in China zal uit niet meer dan 148 proefpersonen bestaan.

Het onderzoek bestaat uit de volgende fasen:
Periode vóór de behandeling: potentiële proefpersonen worden gescreend om te
bepalen of ze aan de vereiste geschiktheidscriteria voldoen. Kwalificerende
beoordelingen in het kader van de screening moeten binnen 28 dagen voor de
randomisatie plaatsvinden, tenzij anders aangegeven. Richtlijnen voor diagnose
van HCC door beeldvorming bij cirrotische patiënten worden gegeven in Protocol
Sectie 5.7.6.1.
Behandelingsperiode: proefpersonen die voldoen aan alle geschiktheidscriteria
voor het onderzoek worden voor de onderzoeksbehandeling willekeurig 2:1:1
ingedeeld in de volgende groepen:

Experimentele groep (minstens 370 proefpersonen):
cabozantinib (40 mg oraal, qd) +
atezolizumab (1200 mg infusie, q3w)

Controlegroep (minstens 185 proefpersonen):
sorafenib (400 mg, tweemaal per dag [bid])
Cabozantinib als monotherapie groep (ongeveer 185 proefpersonen):
cabozantinib (60 mg qd)
De randomisatie wordt gestratificeerd door de volgende factoren ingesteld bij
screening:
• Ziekte-etiologie (HBV [met of zonder hepatitis C-virus {HCV}], HCV [zonder
HBV], of Overig)
• Regio (Azië, anders)
• Aanwezigheid van extrahepatische aandoening en/of macrovasculaire invasie
(Ja, Nee)

Proefpersonen krijgen de onderzoeksbehandeling zolang ze er naar het oordeel
van de onderzoeker klinisch voordeel van hebben of totdat er een onaanvaardbare
toxiciteit ontstaat, een volgende systemische kankerbehandeling nodig is of
totdat om een andere reden vermeld in het protocol de behandeling moet worden
stopgezet. Behandeling kan worden voortgezet na radiografische progressie
volgens RECIST 1.1 volgens de criteria opgelijst in Sectie 5.7.6.3.
Proefpersonen in de experimentele groep (cabozantinib en atezolizumab) mogen
stoppen met het gebruik van een component van de onderzoeksbehandeling, maar
moeten doorgaan met gebruik van het andere. Dosisverhoging van cabozantinib van
40 mg qd naar 60 mg qd in de experimentele groep is toegestaan na goedkeuring
door de sponsor voor proefpersonen die de cabozantinib-dosis van 40 mg goed
verdragen en ten minste 4 weken met deze dosis zijn behandeld. In het algemeen
geldt voor proefpersonen die klinisch relevante bijwerkingen (bijvoorbeeld AE's
van graad 3 of 4) ontwikkelen, dat de dosisverhoging van cabozantinib van 40 mg
qd naar 60 mg qd niet is toegestaan. Overstappen van de controlegroep naar de
experimentele groep is niet toegestaan, tenzij het onderzoek overgaat naar een
fase met therapiewisseling (zie hierna).

Fase met therapiewisseling: het onderzoek kan overgaan naar een fase met
therapiewisseling wanneer analyse van de meerdere primaire uitkomstmaten van OS
voor de wereldwijde ITT-populatie (d.w.z. zonder proefpersonen die zijn
ingeschreven in de uitbreidingsfase in China) een statistisch significant en
klinisch betekenisvol bewijs van verbetering oplevert.

De fase met therapiewisseling wordt alleen uitgevoerd na een besluit van de
sponsor en na eventuele verplichte besprekingen met de regelgevende
autoriteiten na evaluatie van de gegevens. De fase met therapiewisseling kan
onafhankelijk worden geïmplementeerd en op verschillende tijdstippen voor
onderzoekscentra en proefpersonen in China in vergelijking met andere centra en
proefpersonen in het wereldwijde onderzoek. Als tot het ingaan van de fase met
therapiewisseling wordt besloten, hebben de onderzoekslocaties 8 weken de tijd
om de geschiktheid te bepalen en te starten met toediening van de
therapiewisseling (combinatie van cabozantinib + atezolizumab) aan geschikte
proefpersonen die zijn gerandomiseerd naar de controlegroep (sorafenib) of de
cabozantinib als monotherapie groep; daarna is therapiewisseling niet meer
toegestaan.

• Proefpersonen die zijn gerandomiseerd naar de controlegroep (sorafenib) of de
cabozantinib als monotherapie groep kunnen, als ze aan vooraf bepaalde
geschiktheidscriteria voldoen, wisselen naar de combinatie van cabozantinib +
atezolizumab.
• Proefpersonen die zijn gerandomiseerd naar de experimentele groep
(cabozantinib + atezolizumab) en nog steeds de onderzoeksbehandeling krijgen,
en proefpersonen die zijn gerandomiseerd naar de controlegroep (sorafenib) of
cabozantinib als monotherapie groep en nog steeds de onderzoeksbehandeling
ontvangen en niet wisselen naar de combinatiebehandeling (cabozantinib +
atezolizumab), mogen hun oorspronkelijk toegewezen onderzoeksbehandeling
voortzetten totdat aan een protocolcriterium voor stopzetting is voldaan.
• Proefpersonen die zijn gerandomiseerd naar de experimentele groep
(cabozantinib + atezolizumab) en in de periode na de behandeling zijn, en
proefpersonen die zijn gerandomiseerd naar de controlegroep (sorafenib) of de
cabozantinib als monotherapie groep en niet wisselen naar de
combinatiebehandeling (cabozantinib + atezolizumab) en in de periode na de
behandeling zijn, zullen de beoordelingen na de behandeling ondergaan.

Naar verwachting zal de inschrijving voor het onderzoek in de wereldwijde
inschrijvingsfase zijn afgerond op het moment dat het onderzoek overgaat in de
fase met therapiewisseling voor die proefpersonen, maar de inschrijving van
proefpersonen in de uitbreidingsfase in China kan op dat moment nog steeds aan
de gang zijn. In de fase met therapiewisseling worden de veiligheid en
doeltreffendheid beoordeeld volgens het beoordelingsschema in Bijlage B;
beoordelingen van PK, biomarkers, gezondheidsgerelateerde kwaliteit van leven
(HRQoL) en van gebruik van gezondheidszorgbronnen worden stopgezet.

Periode na de behandeling: een eerste follow-upbezoek na de behandeling (FU-1)
ter beoordeling van de veiligheid (bij proefpersonen in de onderhoudsfase
[hierna]) vindt plaats 30 (+14) dagen na de datum van de beslissing om de
onderzoeksbehandeling definitief stop te zetten (gedefinieerd als de datum van
de beslissing om de onderzoeksbehandeling definitief stop te zetten of de datum
van de laatste dosis van de onderzoeksbehandeling). Een tweede follow upbezoek
na de behandeling (FU-2) ter beoordeling van de veiligheid vindt plaats
ongeveer 100 dagen (± 14 dagen) na de datum van de beslissing om de
onderzoeksbehandeling definitief stop te zetten. Meer informatie over de
follow-up en gegevensverzamelingvereisten voor AE's, SAE's en AESI's is
samengevat in Bijlage L.

Radiografische tumorbeoordelingen en HRQoL-beoordelingen gaan door, ongeacht of
de onderzoeksbehandeling wordt toegediend, verminderd, onderbroken of
stopgezet, totdat is voldaan aan een protocolcriterium voor het stopzetten van
radiografische beoordelingen. Deze beoordelingen kunnen daarom in de
follow-upperiode na de behandeling voor sommige proefpersonen vereist zijn.
Daarnaast moet elke 12 weken (± 14 dagen) na FU-2 contact worden opgenomen met
de proefpersonen om de overleving te beoordelen en aansluitend ontvangen
kankerbehandelingen te documenteren. Deze follow-up gaat door totdat de
proefpersoon overlijdt of totdat de sponsor beslist dat de verzameling van deze
gegevens wordt stopgezet; deze beoordelingen zijn echter niet vereist in de
onderhoudsfase (hierna). Alles moet in het werk worden gesteld om deze
beoordelingen te doen, tenzij de toestemming voor niet-interventionele
onderzoeksbeoordelingen wordt ingetrokken.

Uitbreidingsfase in China: na voltooiing van de wereldwijde inschrijvingsfase,
kunnen er extra proefpersonen (tot 148) worden ingeschreven in de
uitbreidingsfase in China in onderzoekslocaties in China ter evaluatie van een
Chinese subpopulatie. De periode vóór, tijdens en na de behandeling van het
onderzoek worden op dezelfde manier uitgevoerd in de uitbreidingsfase in China
als voor proefpersonen die werden ingeschreven in de wereldwijde
inschrijvingsfase.

Voltooiing van het onderzoek: het onderzoek zal als compleet worden beschouwd
wanneer de nulhypothese is verworpen voor de primaire uitkomstmaat van OS
(experimentele vs controlegroep) in een van beide geplande interimanalyses of
wanneer de finale geplande analyse voor OS uitgevoerd zal zijn geweest
(ongeacht de resultaten) en alle vereiste ondersteunende analyses voor china
voltooid zijn.

Onderhoudsfase/Behandeling na beëindiging van het onderzoek: het doel van de
onderhoudsfase is om de toegang tot het onderzoeksgeneesmiddel op lange termijn
te blijven verstrekken tot proefpersonen die klinisch voordeel hebben van het
onderzoeksgeneesmiddel zelfs nadat de evaluatie van de onderzoeksdoelstellingen
werd beëindigd (Voltooiing van het onderzoek, zie hierboven). Wanneer voldoende
gegevens zijn verzameld om alle uitkomstmaten adequaat te kunnen evalueren,
kunnen proefpersonen die de onderzoeksbehandeling voortzetten, doorgaan met de
onderhoudsfase. Na de start van de onderhoudsfase beoordeelt de sponsor of het
veiligheids- en doeltreffendheidsprofiel van het experimentele
behandelingsschema in het kader van dit onderzoek voldoende is vastgesteld en
gegevensanalyses vereist voor regelgevingsdoeleinden werden beëindigd. Als een
fase met therapiewisseling is opgenomen, mag de onderhoudsfase pas beginnen na
het bezoek in week 9 dag 1 (W9D1) in de fase met therapiewisseling van de
laatste proefpersoon gerandomiseerd naar sorafenib of cabozantinib als
monotherapie, die is gewisseld naar cabozantinib + atezolizumab. De sponsor
dient de locaties op de hoogte te stellen of en wanneer het onderzoek de
onderhoudsfase ingaat of indien een alternatieve optie na beëindiging van de
studie zal geïmplementeerd worden (Sectie 6.3).

In de onderhoudsfase blijven de proefpersonen op de onderzoeksbehandeling
totdat ze voldoen aan de protocolcriteria voor stopzetting van de behandeling.
Proefpersonen zullen periodieke veiligheidsbeoordelingen (waaronder lokale
laboratoriumtests) en tumorbeoordelingen ondergaan. De aard en frequentie van
deze beoordelingen tijdens de onderhoudsfase worden bepaald conform de
standaardzorg in de instelling en de richtlijnen van de sponsor. Het is de
verantwoordelijkheid van de onderzoeker om te zorgen dat er vaak genoeg
bezoeken van de proefpersonen plaatsvinden en dat er adequate beoordelingen
worden uitgevoerd om de veiligheid van de proefpersonen te waarborgen.
Om belangrijke veiligheidsgegevens te kunnen blijven verzamelen voor
proefpersonen die tijdens de onderhoudsfase in het onderzoek zijn ingeschreven,
moet de rapportage van SAE's; bepaalde AE's (waaronder irAE's en andere AESI's
[al dan niet ernstig], en AE's die leiden tot dosiswijzigingen of stopzetting
van de behandeling); en andere te melden gebeurtenissen (DILI, zwangerschap en
medicatiefouten met restverschijnselen) per protocol voor de onderhoudsfase
worden voortgezet.
De klinische database van het onderzoek wordt na de start van de onderhoudsfase
gesloten. Belangrijke veiligheidsinformatie (hierboven weergegeven) die
verzameld werd in de onderhoudsfase zal opgeslagen worden in de
veiligheidsgegevensbank. Alleen gegevens verzameld vóór de start van de
onderhoudsfase worden vermeld in het klinisch onderzoeksrapport.
Einde van het onderzoek: het einde van het onderzoek wordt gedefinieerd als het
laatste geplande bezoek of geplande procedure voor de laatste proefpersoon (met
inbegrip van de beoordelingen tijdens de onderhoudsfase).

Proefpersonen in de experimentele groep nemen orale onderzoekmedicatie in (40 mg cabozantinib: 2 tabletten met 20 mg cabozantinib per tablet) eenmaal per dag. Een dosis van 1200 mg atezolizumab wordt eenmaal per 3 weken i.v. toegediend. Dosisreductie van cabozantinib is toegestaan in de experimentele groep (20 mg qd en 20 mg om de dag [qod]). Dosisreducties voor atezolizumab zijn niet toegestaan en AE's worden beheerd met dosisuitstel. Dosisverhoging van cabozantinib van 40 mg qd naar 60 mg qd is toegestaan na goedkeuring door de sponsor voor proefpersonen die de cabozantinib-dosis van 40 mg goed verdragen en ten minste 4 weken met deze dosis zijn behandeld. In het algemeen geldt voor proefpersonen die klinisch relevante bijwerkingen (bijvoorbeeld AE's van graad 3 of 4) ontwikkelen, dat de dosisverhoging van cabozantinib van 40 mg qd naar 60 mg qd niet is toegestaan. Proefpersonen in de controlegroep krijgen tweemaal per dag orale sorafenib (2 tabletten met 200 mg sorafenib per tablet). Onderbreking en vermindering van de dosis is toegestaan volgens de lokale voorschrijfgegevens. Proefpersonen in de cabozantinib als monotherapie groep krijgen 60 mg cabozantinib qd (1 tablet van 60 mg cabozantinib). Twee dosisreductieniveaus van cabozantinib zijn in deze groep toegestaan (40 mg per dag en 20 mg per dag). Proefpersonen kunnen worden toegestaan om opnieuw uit te breiden na een dosisreductie volgens de richtlijnen die gegeven worden in Sectie 6.6.1. Proefpersonen krijgen de onderzoeksbehandeling zolang ze er naar het oordeel van de onderzoeker klinisch voordeel van hebben of totdat er een onaanvaardbare toxiciteit ontstaat, een alternatieve systemische kankerbehandeling nodig is of totdat om een andere reden vermeld in het protocol de behandeling moet worden stopgezet. Doorgaan met het gebruik van een component van de onderzoeksbehandeling in de experimentele groep (cabozantinib en atezolizumab) terwijl gebruik van de andere component wordt stopgezet, is toegestaan volgens de richtlijnen in het protocol.

Zie het schema van bezoeken, onderzoeken en procedures op pagina 157-161 van
het protocol.
De risisco's verbonden met deelname aan het onderzoek zijn beschreven in het
informed consent form, hoofdstuk 6 en appendix D.