Farmacokinetisch gestuurde dosering van emicizumab in congenitale hemofilie A patiënten

Hemofilie is een stollingsstoornis die wordt veroorzaakt door een tekort of het
niet goed functioneren van stollingsfactor 8 (FVIII). Patiënten met ernstige
hemofilie hebben last van spontane of door trauma uitgelokte bloedingen,
voornamelijk in de gewrichten en spieren. Op langer termijn kan dit resulteren
in invaliderende artropathie, verminderde kwaliteit van leven, verhoogd risico
op hersenbloedingen en vroege dood.

De therapie van hemofilie is gericht op het voorkomen van bloedingen en daarmee
artropathie. Decennia lang worden patiënten behandeld met intraveneuze
toediening van FVIII concentraten om bloedingen te voorkomen (profylactisch) of
incidenteel (on demand). Profylactische behandeling met FVIII concentraat is
gebleken om zeer effectief te werken in het voorkomen van bloeding(en). Echter
is de toediening zeer belastend voor de patiënt en of zijn ouders, omdat het 2
tot 6 keer per week zelf toegediend moet worden middels intraveneuze injecties.
Deze toediening begint vaak al op jonge leeftijd als kinderen beginnen te
kruipen.

Emicizumab is het eerste commercieel verkrijgbare non-factor vervangend middel
wat subcutaan wordt toegediend. Het is een recombinant, gehumaniseerd,
bispecfiiek monoklonaal antilichaam dat het ontbrekende geactiveerd FVIII
vervang door FIXa en FX samen te brengen om hiermee de hemostase te herstellen
in patiënten met hemofilie. Door de lange halfwaardetijd van 30 dagen wordt
volstaan met ruimere toedieningsintervallen. Sinds 1 juli 2020 wordt emicizumab
vergoed voor kinderen en volwassenen met hemofilie A.

De standaarddosering van farmaceut Roche is gebaseerd op lichaamsgewicht en
resulteert in Ctrough levels van 50µg/mL. Hier wordt geen rekening gehouden met
inter-individuele verschillen. Gebaseerd op de resultaten van de fase I-III
studies, PK/PD studies en onze eigen ervaring lijkt deze dosis onnodig hoog.
Ons models laat zien dat Ctrough levels van 30 µg/mL even effectief, maar
minder kostbaar zijn in het voorkomen van bloedingen dan de conventionele
standaard dosering. Wij verwachten dat geïndividualiseerde
farmacokinetisch-gestuurde dosering van emicizumab, waarbij intensief
gemonitord wordt op zowel klinische als laboratorium parameters, zal leiden tot
significante reducties van zorgkosten en verbeterde kosten-effectiviteit zonder
in te moeten leveren op beperking van het bloedingsrisico.

Deze studie is overgegaan naar CTIS onder nummer 2024-515528-35-00 raadpleeg het CTIS register voor de actuele gegevens.

Primair doel:
Het primaire doel van dit onderzoek is om te bepalen of geïndividualiseerde
farmacokinetisch gestuurde dosering non-inferieur is aan conventionele dosering
van emicizumab in het voorkomen van behandelde bloedingen

Secundaire doelen:
- Deel van patiënten zonder behandelde bloedingen (12 maanden voor vs. na
interventie)
- Deel van patiënten zonder spontane gewrichts- of spierbloeding(e) (6 en 12
maanden voor vs. na interventie)
- Jaarlijkse bloedingspercentage (ABR) van behandelde bloedingen, waaronder
gewricht en sport gerelateerde bloedingen (6 en 12 maanden voor en na de
interventie)
- Vergelijken van kosten-effectiviteit van conventionele dosering met
geïndividualiseerde farmacokinetisch-gestuurde dosering van emicizumab.
- Evalueren van de werkzaamheid van het farmacokinetisch model voor deze
populatie
- Onderzoeken of de status van de gewrichten stabiel blijft nadat wordt
overgegaan op lagere dosering emicizumab.
- Onderzoeken of de gerapporteerde kwaliteit van leven (HR-Qol) en
sportparticipatie gelijk in patiënten die behandeld worden met conventionele
versus PK-gestuurde dosering van emicizumab
- Onderzoeken of trombinegeneratie gebruikt kan worden als farmacodynamische
biomarker om effectiviteit van de emicizumab behandeling te meten.
- Evalueren en monitoren van pijn tijdens toediening van emicizumab
- Evalueren van het cumulatief aantal injecties (subcutaan en/of intraveneus)
gerelateerd aan coagulatiefactoren.

De DosEmi studie is een multicentre, prospectieve, open-label, cross-over
studie met >=6 maanden follow-up gedurende conventionele dosering en 12 maanden
follow-up tijdens PK-gestuurde dosering. Het is opgezet als non-inferiority
trial die gepowerd is om een klinisch relevante 15% (absolute) afname aan te
tonen in patiënten zonder bloedingen tijdens follow-up periode. Het cross-over
design is gekozen om rekening te houden met mogelijke variabele baseline
waarden, die aan het begin van de behandeling kunnen plaatsvinden (bv.
instabiele gewrichtsstatus).

Totale studieduur voor patiënten is 18 maanden. Het onderzoek is opgebouwd uit
3 fasen, zie protocol 3.2 (studie-design).
1. Bloedingsregistratie fase (6 maanden): studiedeelnemers blijven op hun
conventionele dosis emicizumab en houdingen bloedingsregistraties bij.
2. PK-gestuurde dosis fase (6 maanden): afhankelijk van de emicizumab spiegels
tijdens de conventionele dosering, zal een PK-profiel gegeneerd worden op basis
van een gevalideerd maximum a posteriori Bayesiaans model. Patiënten worden
gevolgd op bloedingen, gewrichtsstatus en kwaliteit van leven.
3. Dosis voortzetting fase (6 maanden): Tijdens de laatste fase blijven
patiënten op dezelfde dosis die eerder in PK-gestuurde dosis fase is gegeneerd.
Patiënten worden gevolgd op bloedingen, gewrichtsstatus en kwaliteit van leven.

Daarnaast zal er retrospectief gekeken worden naar bloedingsdata 6 maanden voor
start aan de DosEmi studie op conventionele dosering emicizumab (geduid als
klinische fase, zie sectie 3.2 figuur 2 in het onderzoeksprotocol).

De interventie bestaat uit 12 maanden PK-gestuurde dosering van emicizumab met Ctrough streefwaarden van 30 µg/mL (± 15 %). Op basis van de emicizumab spiegels tijdens visit 1 zijn er drie mogelijkheden (zie sectie 3.2 figuur 2 in het onderzoeksprotocol): Interventiegroep: 1. Indien de studiedeelnemer een emicizumab spiegel van >= 40 µg/mL heeft, zal de dosis wordt aangepast aan de hand van PK-gestuurde dosering van emicizumab met Ctrough streefwaarden van 30 µg/mL. Niet Interventie Groep: 2. Indien de studiedeelnemer een emicizumab spiegel van 25- 39 µg/mL zal er geen interventie plaats. De dosis wordt niet aangepast, studiedeelnemers zullen worden vervolgd conform de interventiegroep. 3. Indien de studiedeelnemer een emicizumab spiegel van < 25 µg/mL zal de dosis zal worden aangepast door hoofdbehandelaar. De patiënt wordt opgevolgd voor selective safety data collection (bloedingen). Patiënt valt uit de studie en wordt niet vervolgd in de studievisties.

Studie specifieke belasting voor de studiedeelnemers zal bestaan uit:
- 1 of 2 studiespecifieke visits in het onderzoekscentrum (Visit 2 en mogelijk
Visit 3; de andere visits vallen binnen de standaardzorg van hemofilie)
- Maandelijks contact met de onderzoeksarts/research verpleegkundige voor
bloedingsregistratie
- Drie keer voltooien van een vragenlijst (34 vragen; 15min per visit)
- Bloed- en urine afname op Visit 1 of 2 en 4. Bloedafname hoeveelheden liggen
voor alle leeftijden onder de maximale toegestane hoeveelheid voor alle
leeftijden.
- Tweemaal bepaling gewrichtsstatus doormiddel van HJHS en echo

Patiënten met hemofilie A zijn vanwege de therapie van de ziekte bekend met
regelmatige bloedafname, bloedingsregistratie, HJHS en echo.
Gebaseerd op resultaten van fase I _II studies en onze eigen ervaring
verwachten wij dat het verlagen van dosering van emicizumab naar een
streefwaarde 30 µg/mL een verwaarloosbaar of zeer beperkt risico op
bloedingsneiging met zich meebrengt. Mede daarom zullen studiedeelnemers
frequent gescreend worden op bloedingen. Ook zijn er duidelijke regels
gedefinieerd wanneer patiënten uit de studietrial worden gehaald (zie protocol
6.4.1.)