Een gerandomiseerd fase 2-onderzoek naar relatlimab plus nivolumab in combinatie met chemotherapie versus nivolumab in combinatie met chemotherapie als eerstelijnsbehandeling bij deelnemers met stadium IV of terugkerende niet-kleincellige longkanker (NSCLC)

NSCLC blijft wereldwijd de belangrijkste doodsoorzaak door kanker en is
verantwoordelijk voor ongeveer 18% van alle sterfgevallen door kanker. Tot voor
kort was de behandeling van deelnemers met gevorderde NSCLC bij wie de tumoren
geen gerichte genetische wijziging hadden, alleen cytotoxische chemotherapie.
Ondanks behandeling hadden deelnemers met gemetastaseerd NSCLC die werden
behandeld met PDCT een mediane overleving van ongeveer 10 maanden en een
overlevingspercentage na 5 jaar van minder dan 5%.

Nivolumab, relatlimab en platinagebaseerde doublet chemotherapie (PDCT) hebben
elk hun niet-overlappende antikankermechanisme en kunnen synergetische en/of
aanvullende activiteit hebben als combinatiebehandeling, met weinig
overlappende toxiciteiten. Lymfocyt activatie gen 3 (LAG-3) komt vaak tot
expressie op chronisch uitgeputte T-cellen en komt frequent tot co-expressie
met geprogrammeerde dood-ligand 1 (PD-LI) op getolereerde tumorinfiltrerende
lymfocyten (TIL*s) bij verschillende tumortypes. De rationale voor het
combineren van een LAG-3-blokker en een anti-geprogrammeerd celdoodeiwit 1
(PD-1)/PD-L1-agent is ontstaan uit bewijs dat suggereert dat LAG-3 een
mogelijke rol speelt bij de supressie van T-regulerende cellen en
anti-PD-1-resistentie. De huidige standaardbehandeling anti-PD-(L)I (±
anti-cytotoxisch T-lymfocyt-geassocieerd proteïne 4 [CTLA-4] antilichaam) in
combinatie met PDCT heeft een belangrijke verbetering aangetoond in totale
overleving (OS) evenals in progressievrije overleving (PFS) bij deelnemers met
niet eerder behandelde gemetastaseerde niet-kleincellige longkanker (NSCLC).

Er zijn verschillende kandidaat-biomarkers die deelnemers kunnen selecteren die
voordeel zullen hebben bij de toevoeging van relatlimab aan nivolumab plus
chemotherapie. Meerdere klinische onderzoeken hebben de correlatie vastgesteld
tussen PD-LI-expressie en verhoogde respons op PD-1 en PD-LI
immuuncheckpointblokkering. De gegevens uit CA224020 toonden in eerste
instantie aan dat deelnemers met LAG-3-expressie meer kans hebben te zullen
reageren op behandeling met relatlimab in combinatie met nivolumab. Recent werd
fibrinogeenachtig eiwit 1 (FGL-1) geïdentificeerd als een nieuwe ligand voor
LAG-3, die verantwoordelijk is voor zijn T-celremmende werking en mogelijk een
nieuw mechanisme voor immuno-evasie. Aldus zou FGL-1 een nieuwe biomarker
kunnen zijn om de resultaten van anti-PD-1 en anti-LAG-3 tumorbehandelingen te
voorspellen.
Het voordeel van de combinatie relatlimab plus nivolumab wordt verder
onderzocht bij verschillende types gemetastaseerde maligniteiten. De
combinatiebehandeling relatlimab plus nivolumab kreeg een aanvaardbaar
veiligheidsprofiel op alle doseringsniveaus getest tot 1440 mg relatlimab plus
480 mg nivolumab, gegeven elke 4 weken waarbij geen maximaal getolereerde dosis
werd bereikt. De verwachting is dat de combinatie van nivolumab 360 mg elke 3
weken (q3w) plus relatlimab 720 mg of 360 mg q3w en 4 cycli van PDCT een
synergetische werking heeft in de eerstelijns (1L) NSCLC-populatie op basis van
de klinische activiteit aangetoond door de 2 individuele combinaties (nivolumab
plus relatlimab en nivolumab plus PDCT) en hun verschillende maar aanvullende
werkingsmechanismes.

Het doel van deze gerandomiseerde fase 2-studie is om het veiligheidsprofiel
van nivolumab plus relatlimab in combinatie met PDCT te bevestigen en om te
bepalen of nivolumab plus relatlimab in combinatie met PDCT de ORR verbetert in
vergelijking met nivolumab plus PDCT bij deelnemers
met niet eerder behandelde stadium IV of terugkerende NSCLC.

Deze studie is overgegaan naar CTIS onder nummer 2023-508372-10-00 raadpleeg het CTIS register voor de actuele gegevens.

Deel 1: Bevestiging dosisveiligheid

Primair

Het beoordelen van het percentage deelnemers met TRAE*s die leiden tot
stopzetting binnen 12 weken na de eerste dosis nivolumab plus 2 verschillende
dosisniveaus van relatlimab (360 mg en 720 mg) in combinatie met PDCT bij
dosisveiligheid-evalueerbare deelnemers met histologisch bevestigde 1L-stadium
IV of terugkerende NSCLC

Secundair
Het beoordelen van de veiligheid en verdraagbaarheid van nivolumab plus 2
verschillende doseringen van relatlimab (360 mg en 720 mg) in combinatie met
PDCT bij alle deelnemers met histologisch bevestigde 1L-stadium IV of
terugkerende NSCLC die behandeld werden tijdens de bevestigingsperiode voor
dosisveiligheid.

Deel 2

Primair:
Het beoordelen van de ORR van nivolumab plus relatlimab in combinatie met PDCT
ten opzichte van nivolumab in combinatie met PDCT, bij deelnemers met
histologisch bevestigde 1L-stadium IV of herhaalde NSCLC

Belangrijkste secundaire doelstelling:
- Het beoordelen van de PFS van nivolumab plus relatlimab in combinatie met
PDCT ten opzichte van nivolumab in combinatie met PDCT, bij deelnemers met
histologisch bevestigde 1L-stadium IV of herhaalde NSCLC
- Het beoordelen van de duur van respons (DoR) van nivolumab plus relatlimab in
combinatie met PDCT ten opzichte van nivolumab in combinatie met PDCT, bij
deelnemers met histologisch bevestigde 1L-stadium IV of herhaalde NSCLC
- Het beoordelen van de ORR en PFS van nivolumab plus relatlimab in combinatie
met PDCT ten opzichte van nivolumab in combinatie met PDCT, bij deelnemers met
histologisch bevestigde 1L-stadium IV of herhaalde NSCLC, in subgroepen
gedefinieerd door PD-L1-expressie, LAG-3-expressie, FG-L1-expressie
- Het beoordelen van de veiligheid en verdraagbaarheid van nivolumab plus
relatlimab in combinatie met PDCT bij histologisch bevestigde 1L-stadium IV of
herhaalde NSCLC.

In dit multicenter, gerandomiseerd onderzoek zal de doeltreffendheid en
veiligheid van de combinatie van nivolumab plus relatlimab en PDCT vs.
nivolumab en PDCT worden beoordeeld bij volwassenen met onbehandelde stadium IV
of herhaalde NSCLC. Het onderzoek wordt uitgevoerd in 2 delen: Deel 1, voor
zowel centrum- als proefpersoons geblindeerde bevestiging van de
dosisveiligheid en deel 2, een openlabel, gerandomiseerd, onderzoek met
controlegroep.

Deel 1 - Bevestiging dosisveiligheid (N * tot 120): Centrum- en
proefpersoonsgeblindeerde, gerandomiseerde bevestiging van de dosisveiligheid.
Geschikte deelnemers worden 1:1 gerandomiseerd naar arm A of B om de veiligheid
en verdraagbaarheid te beoordelen van de combinatie van nivolumab plus
relatlimab 720 mg en PDCT en om het veiligheidsprofiel te bevestigen. De
relatlimab 360 mg q3w dosis in arm B wordt beoordeeld om bijkomende
veiligheidsgegevens te genereren over dit dosisniveau. De randomisatie wordt
gestratificeerd volgens histologie (SQ vs. NSQ). Nadat alle behandelde
deelnemers opgevolgd zijn gedurende minstens 12 weken, vindt een analyse plaats
om te bepalen of de vastgestelde drempel voor de voor de dosisveiligheid
beoordeelbare populatie werd bereikt en om het geheel van de veiligheidsdata
voor deel 1 te beoordelen. Daarnaast wordt het percentage
behandelingsgerelateerde bijwerkingen (TRAE*s) die leiden tot stopzetting
binnen 12 weken na de eerste dosis opgevolgd voor elke arm apart met behulp
van het Bayesiaans continu monitoringsplan.

Deel 2 (n = 300): Gerandomiseerd, openlabel onderzoek met controlegroep, dat de
doeltreffendheid en veiligheid verder zal beoordelen van de combinatie
nivolumab, relatlimab plus chemotherapie vs. nivolumab plus chemotherapie. Pas
nadat de veiligheid van nivolumab plus relatlimab en PDCT is beoordeeld in deel
1 van het onderzoek, kan de inschrijving in deel 2 van het onderzoek beginnen,
met de geselecteerde fase 2-dosis relatlimab in combinatie met nivolumab +
PDCT. Op dat ogenblik kunnen deelnemers die in screening zijn en die geschikt
bevonden worden, 1:1 gerandomiseerd worden naar een experimentele groep C of
controlegroep D voor deel 2 van het onderzoek. De inschrijving zal stoppen
wanneer ongeveer 300 deelnemers zijn gerandomiseerd. De primaire analyse voor
ORR zal naar planning plaatsvinden ongeveer 5 maanden nadat de laatste patiënt
is gerandomiseerd. De eindanalyse voor PFS vindt plaats wanneer ongeveer 235
voorvallen hebben plaatsgevonden. De stratificatiefactoren voor randomisatie in
deel 2 zijn histologie (SQ vs. NSQ), ECOG-performancestatus (0 vs. 1 en
PD-L1-niveau
( = 1% [inclusief NQ] vs. < 1%).

De periode voor de bevestiging van de dosisveiligheid in deel 1 is 12 weken na de eerste dosis. Maximaal 120 geschikte deelnemers die meedoen \ in het onderzoek worden 1:1 gerandomiseerd naar de experimentele arm A of B. Nivolumab plus relatlimab, de immuuncheckpointremmers hierna immunotherapie genoemd, wordt toegediend op een voor zowel centrum- als proefpersoon geblindeerde wijze, terwijl de chemotherapie open-label wordt toegediend. Groep A: Nivolumab 360 mg q3w + relatlimab 720 mg q3w + 4 cycli van histologisch gebaseerde PDCT Groep B: Nivolumab 360 mg q3w + relatlimab 360 mg q3w + 4 cycli van histologisch gebaseerde PDCT Tijdens de behandelingsfase van deel 2 van het onderzoek, krijgen de deelnemers de volgende behandelingen. Immunotherapie wordt toegediend op een dubbelblinde wijze terwijl de chemotherapie open-label wordt toegediend: Groep C: Nivolumab 360 mg q3w + relatlimab 720 mg (of 360 mga) q3w + 4 periodes van histologisch gebaseerde PDCT b of Groep D: Nivolumab 360 mg q3w + placebo q3w + 4 periodes van histologisch gebaseerde PDCT b a De relatlimabdosis die gebruikt wordt in arm C wordt bepaald door het resultaat van de bevestiging van de dosisveiligheid die plaatsvindt in deel 1 van het onderzoek. b Histologisch gebaseerde PDCT zal als volgt zijn: • NSQ: Carboplatinegebied onder de concentratietijdscurve (AUC) 5 of 6 of cisplatine 75 mg/m2 + pemetrexed 500 mg/m2 (onderhoudsbehandeling toegestaan) • SQ: Carboplatine AUC6 + paclitaxel 200 mg/m2 of nab-paclitaxel 100 mg/m2 Dosisverlagingen zijn niet toegestaan voor immunotherapie. Alle deelnemers worden behandeld tot progressie, aanwezigheid van onaanvaardbare toxiciteiten, terugtrekking van toestemming of einde onderzoek, naargelang wat er eerst komt. Continue veiligheidsevaluaties en tumorbeoordelingen zullen de beslissing leiden om een deelnemer te behandelen met bijkomende cycli onderzoeksbehandeling als de deelnemer bevestigd klinisch voordeel heeft. Het wordt de deelnemers toegestaan de onderzoeksbehandeling voort te zetten tot het eerste optreden van een van de volgende situaties: • Progressieve ziekte gedefinieerd door RECIST v1.1, tenzij de deelnemers beantwoorden aan de criteria voor behandeling na progressie. • Klinische achteruitgang die aangeeft dat geen verder voordeel van de behandeling waarschijnlijk is. • Onverdraagbaarheid voor de behandeling. • De deelnemer voldoet aan de criteria voor stopzetting van de onderzoeksbehandeling.

Zie voor volledige details de onderzoekschema's op pagina 17-24 van het
onderzoeksprotocol.

* Deelname aan dit onderzoek duurt ongeveer 33 maanden en omvat ongeveer 16
bezoeken aan de onderzoekslocatie ( uitaande van 12 cycli behandling)

De studiebezoeken duren elk gemiddeld 2 tot 6 uur

* Tijdens de screening krijgt de deelnemer een informed consent-formulier
aangeboden. Dit wordt bekeken en als de deelnemer wil deelnemen, wordt het
ondertekend door de deelnemer. De medische geschiedenis van de deelnemer wordt
met de deelnemer besproken.
* In de studie zullen deelnemers lichamelijk onderzoek lrijgen, waaronder
temperatuur, bloeddruk, hartslag, ademhalingsfrequentie en zuurstof in het
bloed en meting van lengte en lichaamsgewicht.
* Er worden bloed- en urinetests uitgevoerd. Bloed afnemen kan pijnlijk zijn of
blauwe plekken veroorzaken.
* De proefpersonen worden getest op hepatitis en HIV
* ECG's worden gemaakt en CT / MRI-scans en echocardiogram
* Bij vrouwen in de vruchtbare leeftijd wordt een zwangerschapstest gedaan.
* Een monster van een eerder genomen tumorbiopsie zal indien mogelijk worden
afgenomen bij screening of optioneel kan een verse biopsie worden genomen. Ook
kunnen tijdens de behandeling een optinale tumorbiopsie worden uitgevoerd
Risico's van tumorbiopsie zijn onder meer pijn, kleine kans op blauwe plekken.
De biopsieprocedure wordt meestal uitgevoerd onder lokale anesthesie.
* deelnemer wordt tijdens bezoeken ondervraagd over (bijwerkingen) bijwerkingen
en medicijngebruik.
* deelnemers wordt gevraagd om vragenlijsten in te vullen
* deelnemers krijgen niet-geregistreerde medicijnen en aanvullende
chemotherapie die mogelijke bijwerkingen zullen hebben

Mogelijke bijwerkingen van het onderzoeksgeneesmiddel die al bekend zijn,
worden beschreven in de deelnemerinformatie en onderzoeksbrochure