Primaire eindpunten:- Vaststellen van de PK van selumetinib na toediening van de selumetinib granule formulering.- Onderzoeken van de veiligheid en tolerabiliteit van de selumetinib granule formulering.
ID
Bron
Verkorte titel
Aandoening
- Congenitale en erfelijke aandoeningen NEG
- Zenuwstelselneoplasmata benigne
- Zenuwstelselneoplasmata benigne
Synoniemen aandoening
Betreft onderzoek met
Ondersteuning
Onderzoeksproduct en/of interventie
Uitkomstmaten
Primaire uitkomstmaten
Het bepalen van de PK van selumetinib na toediening van de selumetinib granule
formulering, zal gebeuren door de AUC0-12 te bepalen, welke afgeleid zal worden
na toedienen van een enkele dosering.
Veiligheid en tolerantie van de selumetinib granule formulering zal geëvalueerd
worden wat betreft AEs, klinisch veiligheids-laboratorium onderzoek (klinische
chemie, hematologie, urinalyse), lichamelijk onderzoek, gewicht, vitale
functies, ECG, ECHO, oogheelkundig onderzoek, knie (of pols) MRI/Röntgen, en
performance status.
Secundaire uitkomstmaten
- Smaakelijkheid van de selumetinib granule formulering onderzoeken
- Verder onderzoek naar de PK van selumetinib en van het N-desmethylselumetinib
metaboliet, na toediening van de selumetinib granule formulering
- Het evalueren van de werkzaamheid van de selumetinib granule formulering door
het onderzoeken van de ORR, zoals vastgesteld door de ICR volgens de REiNS
criteria.
Achtergrond van het onderzoek
Neurofibromatose type 1 is een autosomaal dominante ziekte met een geschatte
prevalentie van 2,13/10.000 individuen in Europa (OrphaNet Report Services
2020). Er zijn geen studies die een schatting maken van de prevalentie van NF1
in de VS en de meeste auteurs citeren studies die gedaan zijn in Europa.
Neurofibromatose type 1 wordt gekarakteriseerd door diverse, progressieve,
cutane, neurologische, skelet-, en neoplastische manifestaties. Symptomen van
NF1 manifesteren zich over het algemeen op zeer jonge leeftijd en de daarop
volgende toename in morbiditeit kan zeer ernstig zijn. NF1 ontstaat uit
pathogene varianten van het NF1 gen dat vertaald wordt naar het tumor
suppressor eiwit neurofibromine, een GTPase-activerend eiwit waarvan het de
normale functie is om de RAS activiteit te downreguleren (Ballester et al 1990,
Bollag and McCormick 1991, Cawthon et al 1990, Martin et al 1990, Viskochil et
al 1990, Wallace et al 1990). Constitutieve activering van de RAS/RAF/MEK/ERK
pathway wordt gei*mpliceerd in cel proliferatie en is centraal in het
aandrijven van kankergroei en progressie (Davies et al 2007). NF1 pathogene
varianten leiden tot het niet inactiveren van RAS, en dit kan resulteren in PNs
(Basu et al 1992, Cichowski et al 2003). Aangedane individuen starten hun leven
met een gemuteerde (niet-functionele) kopie en een functionele kopie van NF1 in
iedere cell van hun lichaam. Hoewel veel van de klinische eigenschappen van dit
syndroom al zichtbaar zijn vanaf de geboorte, is het complete verlies van
genfunctie nodig voor tumorformatie via het verkrijgen van een somatische NF1
mutatie in geselecteerde cellen (Gutmann et al 2013, Ruggieri and Packer 2001).
Plexiforme Neurofibromas ontwikkelen zich in 20-50% van de individuen met NF1.
Plexiforme Neurofibromas in NF1 patie*nten zijn histologisch gezien goedaardige
Schwann-cell tumoren (Rutkowski et al 2000, Wu et al 2005) die, afhankelijk van
de locatie en groeisnelheid, alle karakteristieken bevatten die typisch zijn
voor kanker. De meeste NF1-gerelateerde PNs zijn aangeboren of ontstaan op zeer
vroege leeftijd en worden gekarakteriseerd door langzame groei, complexe vorm,
en soms een zeer groot formaat (tot 20% van het lichaamsgewicht) (Korf 1999,
Mautner et al 2008). De groei van PNs gaat veel sneller bij jonge kinderen
(Akshintala et al 2020, Nguyen et al 2012, Tucker et al 2009). Spontane
regressie van PNs komt niet vaak voor en hoewel het soms voorkomt bij
adolescenten en jong volwassenen, wordt het niet gezien bij jonge kinderen
(Akshintala et al 2020, Gross et al 2018). Als gevolg, is er een significante
behoefte aan behandeling voor jonge kinderen met NF1-PN. Deze tumoren kunnen
zeer ernstige morbiditeit veroorzaken, zoals pijn, neurologische disfunctie, en
verminking, en kan de potentie hebben om te transformeren in MPNSTs (Nguyen et
al 2011, Prada et al 2012). De levenslange incidentie van MPNSTs in NF1 is
15,8%, en veel MPNSTs ontstaan in reeds bestaande PNs (Uusitalo et al 2016);
MPNST is een zeldzame ziekte in de gehele populatie met een levenslange
incidentie van 0,001% (Ferrari et al 2007). Selumetinib (AZD6244, ARRY 142886,
AR00142886, AR-142886-X [waarbij X refereert naar een opvolgend lot nummer],
KOSELUGO®) is een orale, potente, en zeer selectieve, allosterische MEK1/2
remmer met een korte halfwaardetijd (Banerji et al 2010, Denton and Gustafson
2011). De vergunning voor het ontwikkelen is verkregen door AstraZeneca
Pharmaceuticals van Array BioPharma en wordt co-ontwikkeld door AstraZeneca en
Merck & Co. Selumetinib kan de groei van PN remmen door het blokkeren van de
RAS signalering (Gross et al 2018, Gross et al 2020, Weiss et al 1999, Widemann
et al 2014). Analyse van volumetrische MRI data door de NCI POB centrale
beoordeling van een fase I open-label, enkel-arm, onderzoeker-gesponsorde
studie (Study 8799 [NCI 11-C-0161; SPRINT; NCT01362803]) in kinderen (van 3 tot
18 jaar op moment van inclusie) met NF1-gerelateerde inoperabele PN heeft
duurzame tumor krimping laten zien, met een bevestigd volume afname van >= 20%
vanaf de basislijn (Dombi et al 2016). Deze observaties hebben geleidt tot de
toevoeging van een fase II deel aan de studie om het effect van selumetinib
capsules te onderzoeken op de tumor, pijn, kwaliteit van leven, en fysiek
functioneren in kinderen (van 2 tot 18 jaar op moment van inclusie) met
NF1-gerelateerde symptomatische inoperabele PN. Analyse van volumetrische MRI
data door de NCI POB centrale beoordeling van de SPRINT fase II stratum 1 heeft
een duurzame tumor krimping laten zien samen met klinisch voordeel (Gross et al
2020). De door de NCI POB centrale analyse-onderzochte ORR was 66% (95% CI:
51,2 to 78,8) in de SPRINT studie. De gemiddelde tijd tot ontstaan van de
reactie was 7,2 maanden (bereik 3,3 maanden tot 1,6 jaar). De mediaan DoR van
start van het effect was niet behaald; op het moment van DCO de mediaan
vervolgtijd was 22,1 maanden. Van de 33 patie*nten die bevestigde PR hadden,
hadden 27 (81,8%) nog steeds een respons na 12 maanden; de overige 6 patie*nten
zijn gecensureerd en hadden geen progressie. De mediaan-tijd van start
behandeling tot ziekte progressie terwijl onder behandeling is niet behaald. Op
het moment van DCO, 28 (56%) van de patie*nten hadden nog steeds PR, 2 (4%)
hadden niet-bevestigde PRs, 15 (30%) hadden stabiele ziekte en 2 (6%) hadden
progressieve ziekte. Klinisch Uitkomst Onderzoek was over het algemeen
verbeterd met een algemene vermindering in pijn, verbetering in motorfunctie en
mobilitiet, verbeterde darm- en blaasfunctie en algehele verbetering in de
kwaliteit van leven onderzoeken. Selumetinib laat een goede tolerabiliteit zien
met voornamelijk milde of gematigde AEs die over de lange termijn goed
behandelbaar waren door middel van ondersteunende therapie en/of dosis
onderbreking of - vermindering. Selumetinib (KOSELUGO®) capsules zijn
goedgekeurd voor de behandeling van pediatrische patie*nten >= 2 jaar met NF1
met symptomatische, inoperabele PN in de VS op 10 april 2020 en een
conditionele marketing autorisatie is verkregen in Europa/EEA voor pediatrische
patie*nten van 3 jaar en ouder, via de Europese Gecentraliseerde Procedure in
de EU op 17 juni 2021. Een gedetailleerde beschrijving van de chemie,
farmacologie, werkzaamheid, en veiligheid van selumetinib is beschreven in de
Investigator*s Brochure.
Doel van het onderzoek
Primaire eindpunten:
- Vaststellen van de PK van selumetinib na toediening van de selumetinib
granule formulering.
- Onderzoeken van de veiligheid en tolerabiliteit van de selumetinib granule
formulering.
Onderzoeksopzet
Dit is een fase I/II, een-arms, open-label studie voor het evalueren van de
pharmacokinetiek, veiligheid/verdraagbaarheid en werkzaamheid van de
Selumetinib granule formulering in kinderen met leeftijd >= 1 tot < 7 jaar die
leiden aan Neurofibromatose type 1 (NF1) met gerelateerde symptomatische,
inoperabele plexiforme neurofibromen (PN).
Onderzoeksproduct en/of interventie
De studie is open-label en heeft een arm; er is geen randomisatie. Deelnemers zullen selumetinib krijgen voor 25 cycli (of totdat ze voldoen aan de discontinueringscriteria). Inclusie in de initie>le dosisbepalingsfase zal gestratificeerd worden op leeftijd: - Cohort 1: deelnemers van >= 4 en < 7 jaar oud - Cohort 2: deelnemers van >= 1 tot < 4 jaar oud Selumetinib zal toegediend worden afhankelijk van het BSA. De granule formulering doseringsschema die gebruikt zal worden, zal worden vastgesteld in de dosisbepalingsfase, zoals beschreven in sectie 6.1.2 op pagina 43 van het protocol en dit is samengevat in figuur 2 op pagina 16 van het protocol. Bij inclusie moeten deelnemers een BSA hebben varie>rend van 0,40 tot 1,09 m2; Als de deelnemers in de studie een BSA bereiken tussen 1,10 en 1,29 m2 dan worden ze aangemoedigd om over te stappen op de capsule formulering, als dit haalbaar is, hoewel de deelnemers wel de granule formulering moeten blijven gebruiken totdat ze de derde cyclus voltooid hebben.
Inschatting van belasting en risico
Patienten zullen vaker naar het ziekenhuis moeten komen en de visites zullen
langer zijn dan normaal. Patiënten zullen de volgende onderzoeken moeten
ondergaan tijdens de studie:
- Anamnese (inclusief medische voorgeschiedenis)
- Lichamelijk onderzoek (inclusief standaard neurologisch onderzoek)
- Vitale functies (temperatuur, hartslag, ademhalingsritme, bloeddruk,
zuurstofverzadiging, meting lichaamsgewicht en lengte)
- ECG
- ECHO
- AE/SAE beoordeling
- Lansky performance status
- Bloed- en urineonderzoek
- Vragenlijsten: FLACC/FPS-R, GIS-pNF, GIC-pNF, Pijn medicatie survey, PedsQL
- Neurologische ontwikkelingen tests
- Smaak onderzoek
- Bloed- en urine onderzoek
- Oogheelkundig onderzoek
- MRI/Röntgen van de knie (of pols)
- Volumetrisch MRI (PN onderzoek)
Het studiemedicijn kan ook bijwerkingen veroorzaken. Potentiële risico*s die
geassocieerd zijn met selumetinib:
- Gastro-intestinale effecten; diarree, misselijkheid en overgeven
- Retinale toxiciteit; wazig zien (gerapporteerd in 10% van patiënten die met
selumetinib behandeld zijn geweest), Centrale sereuze retinopathie (CSR),
Retinaal pigment endotheliale loslating (RPED), Occlusie van de retinale ader
(RVO)
- Toename van de creatinine fosfokinase
- Huidtoxiciteit: uitslag, acneïforme dermatitis, droge huid
- Toename van LVEF
- Toename van transaminase
- Toename in bloeddruk
- Fysieke dysplasie
- Vermoeidheid
- Perifeer oedeem
- Stomatitis
- Koorts
Potentiële risico*s die geassocieerd zijn met gebruik van selumetinib in
pediatrische patiënten:
- (Bloed) CK toename
- Maculopapuleuze uitslag
- Netelroos
- Vulvaire cellulitis
- Afname van de ejectie fractie
- Overgeven
- Diarree
- Misselijkheid
- Droge huid
- Vermoeidheid
- Koorts
- Acneïforme dermatitis
- Hypoalbuminemie
- Stomatitis
- Hoofdpijn
- Orofaryngeale pijn
- Toename van AST
- Paronychia
- Jeuk
- Mucositis
- Dyspneu
Publiek
Prinses Beatrixlaan 582
Den Haag 2595BM
NL
Wetenschappelijk
Prinses Beatrixlaan 582
Den Haag 2595BM
NL
Landen waar het onderzoek wordt uitgevoerd
Leeftijd
Belangrijkste voorwaarden om deel te mogen nemen (Inclusiecriteria)
- Mannelijke en vrouwelijke deelnemers met leeftijd >= 1 to < 7 jaar op het
moment dat hun wettelijk gemachtigde vertegenwoordiger (ouder of voogd) het
informed consent tekent. - Alle deelnemers moeten gediagnosticeerd zijn met NF1
met symptomatisch, inoperabele PN waar: a) Deelnemers PN moeten hebben en op
z'n minst een ander diagnose criterium voor NF1 b) Inoperabel is gedefinieerd
als een PN die niet volledig operatief verwijderd kan worden zonder een risico
van substantie*le morbiditeit vanwege omhulling, of nabijheid, van vitale
structuren, invasiviteit, of hoge vasculariteit van de PN; of onacceptabel
risico van de algemene verdoving, zoals beoordeeld door de onderzoeker c)
Symptomatisch is gedefinieerd als klinisch significante symptomen of
complicaties veroorzaakt door de PN, zoals beoordeeld door de onderzoeker;
symptomen kunnen omvatten, maar zijn niet beperkt tot, pijn, motorische
disfunctie en verminking (voorbeelden van complicaties kunnen zijn dat de PN de
luchtpijp wegdrukt, of dat de PN de blaas blokkeert en hydronefrose). -
Deelnemers moeten minstens een meetbare PN hebben, gedefinieerd als een PN van
minstens 3 cm in een dimensie, welke gezien kan worden op minstens 3
beeldvormende plakjes en die een redelijk goed gedefinieerde contour hebben.
Deelnemers die een operatie ondergaan hebben voor wegsnijden van een PN zijn
geschikt als de PN niet volledig verwijderd was en meetbaar is. - Performance
status: patie*nten moeten een Lansky performance status van >= 70 hebben,
behalve voor deelnemers die gebonden zijn aan een rolstoel of beperkte
mobiliteit hebben, welke secundair is aan de behoefte voor mechanische
ademhalingsondersteuning (zoals bij een luchtweg PN waarvoor een tracheotomie
nodig is of continue positieve luchtweg druk), waarbij de patie*nt een Lansky
performance van >= 40 moet hebben. - Deelnemers moeten een BSA hebben van >= 0.4
en <= 1.09 m2 bij inclusie in de studie (datum van tekenen van het informed
consent). - De wettelijk gemachtigde vertegenwoordiger (ouder of voogd) moet
een informed consent getekend en gedateerd hebben samen met een pediatrisch
onderzoeksformulier, als dit van toepassing is.
Belangrijkste redenen om niet deel te kunnen nemen (Exclusiecriteria)
- Deelnemers met bevestigde vermoedelijk kwaadaardig glioom of MPNST.
Deelnemers met optische glioom die geen chemotherapie of bestralingstherapie
nodig hebben zijn toegestaan. - Geschiedenis van maligniteit, behalve als de
maligniteit behandeld is met genezing als doel en waarbij de ziekte >= 2 jaar
afwezig is voordat de eerste dosis met studie interventie toegediend wordt of
met een laag potentieel risico op terugkeer van ziekte. - Hardnekkige
misselijkheid en overgeven, chronische gastro-intestinale ziekte, niet kunnen
slikken van het geformuleerde product, of eerder bekende significatie
darm-resectie die adequate absorptie, distributie, metabolisme of excretie van
selumetinib uitsluit. - Een levensbedreigende ziekte, medische conditie, orgaan
systeem disfunctie of laboratorium bevinding die, volgens de mening van de
onderzoeker, de veiligheid van de deelnemer in gevaar zou kunnen brengen, de
absorbtie of metabolisme van selumetinib zou kunnen onderbreken, of de studie
uitkomsten onnodig in gevaar zou kunnen brengen. - Deelnemers met klinisch
significante cardiovasculaire ziekte. - Zoals beoordeeld door de onderzoeker,
ieder bewijs van ziekte (zoals ernstige of ongecontroleerde systemische ziekte,
bekende middelmatige of ernstige leverfunctiestoornis, actieve infectie,
vatbaarheid voor actieve bloeding, of niertransplantatie, inclusief iedere
deelnemer met een bekende hepatitis B, hepatitis C of HIV infectie) waarbij het
volgens de mening van de onderzoeker niet wenselijk is om deel te nemen aan de
studie. - Deelnemers met de volgende oogheelkundige bevindingen/condities: •
Huidig of geschiedenis van centrale sereuze retinopathie/loslating van het
retinale pigmentepitheel (CSR/RPED) of occlusie van de retinale ader (RVO); •
Intraoculaire druk >21 mmHg (of ULN aangepast voor leeftijd) of
ongecontroleerde glaucoom (onafhankelijk van intraoculaire druk); • Deelnemers
met een bekend glaucoom en toegenomen intraoculaire druk die geen betekenisvol
zicht hebben (licht perceptie alleen of geen licht perceptie) en die geen pijn
voelen gerelateerd aan de glaucoom, kunnen geschikt zijn voor deelname na
discussie met de Medische Monitor; • Deelnemers met een overige significante
abnormaliteit bij oogheelkundig onderzoek moeten besproken worden met de
Sponsor voor potentie*le geschiktheid voor de studie; • Oogheelkundige
bevindingen die secundair zijn aan een lang-bestaande opticusglioom (zoals
visueel verlies, optische zenuw verbleking of scheelzien) of lang-bestaande
orbital-temporale PN (zoals visueel verlies, scheelzien) worden niet beschouwd
als significante abnormaliteiten in het kader van deze studie. - Bij
onopgeloste chronische toxiciteiten met CTCAE graad >= 2 die geassocieerd zijn
met een eerdere behandeling voor NF1-PN (behalve haar veranderingen zoals
haaruitval of lichter worden van het haar). - Deelnemers die eerder behandeld
zijn geweest met een MEKi (inclusief Selumetinib) en die ziekte progressie
hebben gehad, of vanwege toxiciteit gestopt zijn met de behandeling of hiervoor
een dosis reductie nodig gehad hebben. - Deelnemers die een belangrijke
operatie gehad hebben binnen 4 weken voor de eerste dosering met studie
interventie, met als uitzondering het chirurgisch plaatsen van vasculaire
toegang. Ze mogen ook geen belangrijke operatie gepland hebben staan tijdens de
behandel periode. - Deelnemers mogen geen IMP of andere systemische NF1-PN
behandeling krijgen of gehad hebben (inclusief MEKi) binnen 4 weken voor de
eerste dosis met studie interventie, of binnen een periode waarin de IMP of
systemische PN doel behandeling niet verdwenen is uit het lichaam (bijv. een
periode van 5 'half-levens'), welke dan ook het langst is. - Deelnemers mogen
geen radiotherapie ondergaan hebben binnen zes weken voor start met studie
interventie of eerder radiotherapie ondergaan zijn gericht tegen de doelwit- en
niet-doelwit PN. - Deelnemers mogen geen groeifactoren toegediend hebben
gekregen binnen 7 dagen voor inclusie in de studie (datum van tekenen van ICF)
- Deelnemers mogen geen kruidensupplementen of medicatie ontvangen waarvan
bekend is dat het sterke of gematigde remmers of inductoren van de CYP2C19 en
CYP3A4 enzymen zijn, behalve als zulke producten op een veilige manier
stopgezet kunnen worden minstens 14 dagen of 5 half-levens (degene die het
langst is) voor toediening van de eerste dosering met studie medicatie. -
Deelnemers die geen MRI kunnen ondergaan en/of een contra-indicatie hebben voor
MRI onderzoeken mogen niet deelnemen. Protheses, orthopedische - of
tandheelkundige beugels die de volumetrische analyse van de doelwit PN op een
MRI kunnen belemmeren zijn niet toegestaan.
Opzet
Deelname
In onderzoek gebruikte producten en hulpmiddelen
Opgevolgd door onderstaande (mogelijk meer actuele) registratie
Geen registraties gevonden.
Andere (mogelijk minder actuele) registraties in dit register
Geen registraties gevonden.
In overige registers
| Register | ID |
|---|---|
| EudraCT | EUCTR2020-005608-20-NL |
| CCMO | NL79097.078.21 |
| Ander register | volgt |