Deze studie is overgegaan naar CTIS onder nummer 2024-512747-23-00 raadpleeg het CTIS register voor de actuele gegevens. Onderzoek AG348-C-018 is een dubbelblind, gerandomiseerd, placebogecontroleerd, multicenter fase 3-onderzoek dat is opgezet om…
ID
Bron
Verkorte titel
Aandoening
- Rode-bloedcelaandoeningen
Synoniemen aandoening
Betreft onderzoek met
Ondersteuning
Onderzoeksproduct en/of interventie
Uitkomstmaten
Primaire uitkomstmaten
De primaire doelstelling is het vergelijken van het effect van mitapivat versus
placebo op anemie bij proefpersonen met transfusieafhankelijke α- of β-
thalassemie. Het primaire eindpunt is transfusiereductierespons (TRR),
gedefinieerd als een reductie van >=50% in getransfuseerde eenheden rode
bloedcellen (RBC) met een reductie van >=2 eenheden getransfuseerde RBC*s in
elke periode van 12 opeenvolgende weken t/m week 48 in vergelijking met
baseline.
Secundaire uitkomstmaten
De belangrijkste secundaire doelstelling is het vergelijken van de duur van het
effect van mitapivat versus placebo op de transfusielast.
Andere secundaire doelstellingen zijn het evalueren van het effect van
mitapivat versus placebo op aanvullende maten voor transfusielast, het
evalueren van het effect van mitapivat versus placebo op ijzermetabolisme, het
evalueren van de veiligheid van mitapivat en het evalueren van de
farmacokinetische en farmacodynamische effecten van mitapivat.
Achtergrond van het onderzoek
Bij thalassemie veroorzaakt de onbalans in de globineketensynthese metabole
stress bij de RBC's, met name in de vorm van overmatige vorming van reactieve
zuurstofsoorten en een verhoogde vraag naar adenosinetrifosfaat (ATP)
-afhankelijke proteolytische mechanismen om overtollige globineketens op te
ruimen. In thalassemische RBC's lijkt de ATP-toevoer onvoldoende te zijn om de
geschiktheid van het RBC-membraan en de klaring van globine-precipitaten in
stand te houden, wat leidt tot een vroege en verhoogde afbraak van
RBC-precursoren in het beenmerg en op extramedullaire plaatsen.
Deze pathofysiologische veranderingen leiden tot de kenmerken van de ziekte:
ineffectieve erytropoëse, perifere hemolyse en daaropvolgende bloedarmoede.
Klinische implicaties van de onbalans in α- en β-globine zijn onder meer een
tekort aan voldoende RBC's en Hb voor effectief zuurstoftransport, en
ineffectieve erytropoëse en hemolyse, wat kan leiden tot splenomegalie,
beenmergexpansie (extramedullaire hematopoëse), gelijktijdig optredende
botmisvormingen, en ijzerstapeling.
Alfa- en β-thalassemie zijn genetisch heterogeen en verschillen per fenotype en
ernst.
Klinische behandeling met RBC-transfusies is een essentiële factor bij het
classificeren van thalassemie als ofwel transfusieafhankelijke thalassemie
(TDT) of niet-transfusieafhankelijke thalassemie (NTDT). Patiënten met TDT
hebben levenslang regelmatige transfusies nodig om te overleven. Patiënten met
NTDT hebben niet levenslang regelmatige transfusies nodig om te overleven; ze
kunnen echter transfusies nodig hebben tijdens perioden van erytroïde stress,
zoals infectie, zwangerschap, chirurgie of aplastische crisis. Dit kan op
latere leeftijd veranderen. Ze kunnen dan wel regelmatige transfusies nodig
hebben en afhankelijk worden van transfusies.
Het onderzoeksgeneesmiddel mitapivat (ook bekend als mitapivatsulfaat en
AG-348) is een *first-in-class*, oraal biologisch beschikbare, krachtige,
allosterische activator van een wildtype RBC-specifieke vorm van pyruvaatkinase
(PKR) en een reeks PKR-mutante enzymen. De RBC-specifieke vorm van
pyruvaatkinase is 1 van de 4 iso-enzymen van pyruvaatkinase die in menselijke
weefsels tot expressie wordt gebracht door 2 afzonderlijke genen,
leverspecifieke vorm van pyruvaatkinase (PKL) en pyruvaatkinase-spierisozym
(PKM). Zowel PKR als PKL zijn splice-isovormen van het PKLR-gen, terwijl PKM1
en PKM2 beide tot expressie worden gebracht door het PKM-gen. Mitapivat is een
allosterische activator van de PKR-, PKL- en PKM2-iso-enzymen, met een
vergelijkbare werkzaamheid tegen elk van hen.
Mitapivat werkt door allosterisch te binden aan het PKR-tetrameer en de
affiniteit ervan voor fosfoenolpyruvaat (PEP) te vergroten, waardoor de
omzetting van PEP + adenosinedifosfaat in pyruvaat + ATP toeneemt.
Doel van het onderzoek
Deze studie is overgegaan naar CTIS onder nummer 2024-512747-23-00 raadpleeg het CTIS register voor de actuele gegevens.
Onderzoek AG348-C-018 is een dubbelblind, gerandomiseerd, placebogecontroleerd,
multicenter fase 3-onderzoek dat is opgezet om de klinische effectiviteit en
veiligheid van mitapivat aan te tonen bij proefpersonen met α- of β-TDT. De
primaire doelstelling van het onderzoek is het vergelijken van het effect van
mitapivat versus placebo op de transfusielast. Secundaire doelstellingen zijn
onder meer de evaluatie van markers van ijzerstapeling, veiligheidsparameters
en farmacokinetische en farmacodynamische parameters.
Onderzoeksopzet
Dit is een dubbelblind, gerandomiseerd, placebogecontroleerd, multicenter fase
3-onderzoek ter evaluatie van de effectiviteit en veiligheid van mitapivat
versus placebo bij volwassen proefpersonen met α- of β-TDT gevolgd door een
open-label extensieperiode. Het is de bedoeling dat er ongeveer 240
proefpersonen in dit onderzoek worden gerandomiseerd. Dit multicenter onderzoek
wordt internationaal uitgevoerd.
Onderzoeksproduct en/of interventie
Proefpersonen krijgen 100 mg b.i.d. (tweemaal daags) mitapivat of uiterlijk identieke placebo voor orale toediening. Tabletten moeten heel worden doorgeslikt met water en mogen met of zonder voedsel worden ingenomen. Proefpersonen die het gebruik van het onderzoeksgeneesmiddel staken, dienen de aanbevolen dosisafbouw te ondergaan en dienen te worden gemonitord (indien klinisch geïndiceerd) op tekenen en symptomen van acute hemolyse en verergerende anemie. Indien het vanwege een ongewenst voorval of medisch noodgeval noodzakelijk is om het gebruik van het onderzoeksgeneesmiddel onmiddellijk of abrupt te staken, dienen proefpersonen te worden gemonitord (indien klinisch geïndiceerd) op tekenen van acute hemolyse of verergerende anemie.
Inschatting van belasting en risico
Mitapivat werd over het algemeen goed verdragen door zowel gezonde volwassen
proefpersonen als volwassen proefpersonen met hemolytische anemie, hoewel er
gevallen van aromataseremming en transaminasestijgingen zijn waargenomen. De
doses mitapivat die voor toekomstige klinische onderzoeken worden gepland,
zullen niet hoger zijn dan een totale dagelijkse dosis van 200 mg, wat naar
verwachting de risico's van mogelijke levertoxiciteit zal verminderen.
In klinische onderzoeken met mitapivat zullen leverfunctietesten worden
gemonitord en een transaminasewaarde die meer dan 2,5 × hoger is dan de
individuele baselinewaarde van de patiënt of een verhoging van de
transaminasewaarde tot graad 2 zal worden gemeld als een AESI (ongewenste
voorval van bijzonder belang). Bovendien geven de gegevens die op dit moment
beschikbaar zijn ook aan dat mitapivat niet leidt tot significante verlenging
van het QT/QTc-interval. Op basis van de momenteel beschikbare gegevens wegen
de gemelde voordelen van behandeling met mitapivat op tegen de waargenomen
risico's van de behandeling.
Publiek
88 Sidney Street 88 Sidney Street
Cambridge MA 02139-4169
US
Wetenschappelijk
88 Sidney Street 88 Sidney Street
Cambridge MA 02139-4169
US
Landen waar het onderzoek wordt uitgevoerd
Leeftijd
Belangrijkste voorwaarden om deel te mogen nemen (Inclusiecriteria)
1. Ten minste 18 jaar oud op het moment dat geïnformeerde toestemming wordt
gegeven.
2. Gedocumenteerde diagnose van thalassemie (β-thalassemie met of zonder
mutaties in het α-globine-gen, HbE/β-thalassemie, of α-thalassemie/HbH-ziekte)
op basis van DNA-analyse op basis van het medisch dossier van de proefpersoon.
Als deze informatie niet beschikbaar is in het medisch dossier van de
proefpersoon, kan DNA-analyse tijdens de screeningsperiode door een lokaal
laboratorium worden uitgevoerd. Als een lokaal laboratorium niet in staat is om
de test uit te voeren, kan gebruik worden gemaakt van de resultaten van de
uitgebreide genotypering van α- en β-globinegenen die door het centrale
laboratorium van het onderzoek is uitgevoerd.
3. Transfusieafhankelijk, gedefinieerd als 6 tot 20 getransfuseerde
RBC-eenheden en een transfusievrije periode van ten hoogste 6 weken tijdens de
24 weken durende periode vóór randomisatie.
4. Als de proefpersoon hydroxyurea gebruikt, moet de dosis hydroxyurea stabiel
zijn gedurende ten minste 16 weken vóór randomisatie.
5. Vrouwen die kinderen kunnen krijgen, moeten zich onthouden van seksuele
activiteiten die tot een zwangerschap kunnen leiden (als onderdeel van hun
gebruikelijke leefstijl) of instemmen met het gebruik van 2 vormen van
anticonceptie, waarvan 1 moet worden beschouwd als uiterst effectief. Dit geldt
vanaf het moment van het geven van de geïnformeerde toestemming, gedurende het
onderzoek en gedurende 28 dagen na de laatste dosis van het
onderzoeksgeneesmiddel. De tweede vorm van anticonceptie kan een aanvaardbare
barrièremethode zijn.
6. Heeft schriftelijk geïnformeerde toestemming gegeven voordat
onderzoeksgerelateerde procedures worden uitgevoerd en is bereid om gedurende
het gehele onderzoek medewerking te verlenen aan alle onderzoeksprocedures.
Belangrijkste redenen om niet deel te kunnen nemen (Exclusiecriteria)
1. Is zwanger, geeft borstvoeding of barend.
2. Gedocumenteerde voorgeschiedenis van homozygote of heterozygote HbS of HbC.
3. Eerdere blootstelling aan gentherapie of eerdere beenmerg- of
stamceltransplantatie.
4. Ontvangt momenteel behandeling met luspatercept; de laatste dosis moet ten
minste 36 weken vóór randomisatie.
5. Ontvangt momenteel een behandeling met bloedvormingstimulerende middelen; de
laatste dosis moet ten minste 36 weken vóór randomisatie.
6. Voorgeschiedenis van maligniteit (actief of behandeld) binnen 5 jaar vóór
het geven van geïnformeerde toestemming, behalve voor niet-melanome huidkanker
in situ, cervixcarcinoom in situ of mammacarcinoom in situ.
7. Voorgeschiedenis van actieve en/of ongecontroleerde hart- of longziekte
binnen 6 maanden vóór het geven van geïnformeerde toestemming, waaronder maar
niet beperkt tot:
a. Hartfalen of klinisch significante hartritmestoornis van klasse III of IV
zoals gedefinieerd door de NYHA (New York Heart Association)
b. Myocardinfarct of instabiele angina pectoris; hemorragische, embolische of
trombotische beroerte; diep-veneuze trombose; of pulmonale of arteriële embolie
c. Voor hartslag gecorrigeerd QT-interval met gebruikmaking van de methode van
Fridericia >450 milliseconden, (mannetjes) of >=470 milliseconden (vrouwtjes),
behalve voor rechter- of linkerbundeltakblok
d. Ernstige pulmonale fibrose zoals gedefinieerd door ernstige hypoxie, bewijs
van rechtszijdig hartfalen en radiografische pulmonale fibrose >50%
e. Ernstige pulmonale hypertensie zoals gedefinieerd door ernstige symptomen
die gepaard gaan met hypoxie, rechtszijdig hartfalen en zuurstofindicatie
8. Lever- en galstoornissen, waaronder, maar niet beperkt tot:
a. Leverziekte met histopathologisch bewijs van cirrose of ernstige fibrose
b. Klinische symptomatische cholelithiasis of cholecystitis (een eerdere
cholecystectomie is geen exclusiecriterium)
c. Voorgeschiedenis van geneesmiddel-geïnduceerde cholestatische hepatitis
d. Aspartaataminotransferase >2,5 × de bovenlimiet van de normaalwaarde (ULN);
tenzij ten gevolge van hemolyse en ijzerdepositie in de lever) en
alanine-aminotransferase >2,5 × ULN (tenzij ten gevolge van ijzerdepositie in
de lever)
9. Geschatte glomerulaire filtratiesnelheid <45 ml/min/1,73 m2, berekend met de
creatinine-formule van de CKD-EPI (Chronic Kidney Disease Epidemiology
Collaboration; Samenwerking op het gebied van epidemiologie inzake chronische
nierziekte).
10. Niet-nuchtere triglyceriden >440 mg/dl (5 mmol/l).
11. Actieve infectie die systemische antimicrobiële therapie vereist op het
moment dat geïnformeerde toestemming wordt gegeven. Als tijdens de
screeningsperiode antimicrobiële therapie vereist is, mogen er geen
screeningsprocedures worden uitgevoerd terwijl de antimicrobiële therapie wordt
toegediend, en moet de laatste dosis van de antimicrobiële therapie ten minste
7 dagen vóór randomisatie worden toegediend.
12. Positieve test voor antilichamen (Ab) tegen het hepatitis C-virus (HCV) met
bewijs van actieve HCV-infectie, of positieve test voor hepatitis
B-oppervlakteantigeen.
13. Positieve test voor HIV-1 Ab of HIV-2 Ab.
14. Voorgeschiedenis van een grote operatieve ingreep (waaronder splenectomie)
binnen 6 maanden vóór het geven van geïnformeerde toestemming en/of een grote
chirurgische ingreep die tijdens het onderzoek is gepland.
15. Huidige inschrijving of eerdere deelname (binnen 12 weken vóór toediening
van de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel of een tijdsperiode die
overeenkomt met 5 halfwaardetijden van de onderzoeksbehandeling, wat langer is)
in een ander klinisch onderzoek met een experimentele behandeling of een
experimenteel apparaat.
16. Ontvangen van krachtige remmers van cytochroom P450 (CYP)3A4/5 waarvan het
gebruik niet is stopgezet gedurende een duur van ten minste 5 dagen of een
tijdsperiode die overeenkomt met 5 halfwaardetijden (wat langer is), of
krachtige inductoren van CYP3A4 waarvan het gebruik niet is stopgezet gedurende
een duur van ten minste 4 weken of een tijdsperiode die overeenkomt met 5
halfwaardetijden (wat langer is), vóór randomisatie.
17. Ontvangen van anabole steroïden, waarvan het gebruik niet is stopgezet
gedurende een duur van <= 4 weken vóór ten minste 4 weken vóór randomisatie.
Testosteronvervangingstherapie om hypogonadisme te behandelen is toegestaan; de
testosterondosis en het voorbereiden moeten stabiel zijn gedurende >=12 weken
vóór randomisatie.
18. Bekende allergie, of een andere contraindicatie, voor mitapivat of zijn
hulpstoffen (microkristallijne cellulose, croscarmellose natrium,
natriumstearylfumaraat, mannitol en magnesiumstearaat, Opadry® II Blue
[hypromellose, titaniumdioxide, lactosemonohydraat, triacetine en FD&C Blue
#2]).
19. Elke medische, hematologische of psychologische aandoening of
gedragsstoornis of eerdere of huidige therapie die, naar de mening van de
onderzoeker, een onaanvaardbaar risico kan opleveren voor deelname aan het
onderzoek en/of de interpretatie van de onderzoeksgegevens zou kunnen
verstoren. Ook uitgesloten zijn:
-Proefpersonen die op grond van regelgeving of gerechtelijk bevel zijn
opgenomen in een instelling
-Proefpersonen met enige aandoening(en) die ongepaste invloed zou kunnen
creëren (inclusief maar niet beperkt tot opsluiting, onvrijwillige
psychiatrische opsluiting en financiële of familiale banden met de onderzoeker
of sponsor).
Opzet
Deelname
In onderzoek gebruikte producten en hulpmiddelen
Opgevolgd door onderstaande (mogelijk meer actuele) registratie
Geen registraties gevonden.
Andere (mogelijk minder actuele) registraties in dit register
Geen registraties gevonden.
In overige registers
| Register | ID |
|---|---|
| CTIS | CTIS2024-512747-23-00 |
| EudraCT | EUCTR2021-000212-34-NL |
| CCMO | NL77086.041.21 |