Deze studie is overgegaan naar CTIS onder nummer 2024-512390-27-00 raadpleeg het CTIS register voor de actuele gegevens. De primaire doelstellingen van dit onderzoek zijn:• Deel 1 (dosisescalatie): Evaluatie van de veiligheid van BYON4228 alleen en…
ID
Bron
Verkorte titel
Aandoening
- Non-Hodgkin lymfomen, niet gespecificeerde histologie
Synoniemen aandoening
Betreft onderzoek met
Ondersteuning
Onderzoeksproduct en/of interventie
Uitkomstmaten
Primaire uitkomstmaten
Het primaire eindpunt van deel 1 van het onderzoek is:
• incidentie van dosisbeperkende toxiciteit (DLT), of
• optimale biologische dosis (OBD).
Het primaire eindpunt voor deel 2 van het onderzoek is:
• objectieve respons (ORR).
Optimale biologische dosis (OBD) wordt gedefinieerd als het dosisniveau waarbij
geen DLT*s werden ervaren, dat een maximale doelbetrokkenheid biedt over het
volledige toedieningsinterval (28 dagen voor de 4-wekelijkse cohorten, 14 dagen
voor de 2-wekelijkse cohorten) en een aanvaardbaar baten-/risicoprofiel voor
alle evalueerbare patiënten in het dosiscohort.
Objectieve respons (ORR) wordt gedefinieerd als het percentage patiënten met
een beste totale tumorrespons van complete respons (CR) of partiële respons
(PR) volgens de Lugano-classificatie.
Secundaire uitkomstmaten
Veiligheidseindpunten
De eindpunten met betrekking tot veiligheid omvatten:
• incidentie en ernst van (ernstige) AE*s;
• veranderingen in vitale functies en gewicht;
• veranderingen in ECOG performance status;
• veranderingen in laboratoriumparameters;
• percentage patiënten met bevestigde antilichamen tegen BYON4228 en tegen
rituximab;
• aantal patiënten met dosisaanpassingen als gevolg van AE*s
Werkzaamheidseindpunten
De voorlopige werkzaamheid zal worden beoordeeld aan de hand van:
• ORR (deel 1);
• mate van klinisch voordeel (clinical benefit rate, CBR);
• aantal patiënten met CR, PR, stabiele ziekte (stable disease, SD) en
progressieve ziekte (progressive disease, PD);
• beste procentuele verandering in doellaesiemetingen;
• tijd tot respons;
• duur van respons (duration of response, DOR);
• progressievrije overleving (progression-free survival, PFS);
• totale overleving (overall survival, OS).
Mate van klinisch voordeel (CBR) wordt gedefinieerd als het percentage
patiënten met CR, PR, SD of niet-CR/niet-PD (SD of niet-CR/niet-PD gedurende 6
of meer maanden).
Tijd tot respons (TTR) wordt gedefinieerd als de tijd vanaf de eerste dag van
behandeling met IMP tot de eerste waarneming van CR of PR.
De duur van de respons (DOR) wordt gedefinieerd als de duur vanaf de eerste
waarneming van respons (CR of PR) tot het tijdstip van ziekteprogressie of
overlijden door welke oorzaak dan ook.
Progressievrije overleving (PFS) wordt gedefinieerd als de tijd vanaf de eerste
dag van behandeling met IMP tot aan ziekteprogressie of overlijden door welke
oorzaak dan ook.
Alle hierboven beschreven responsen worden eerst berekend aan de hand van de
Lugano-classificatie en vervolgens aan de hand van de LYRIC-criteria.
De totale overleving (OS) wordt gedefinieerd als de tijd vanaf de eerste dag
van behandeling met IMP tot aan overlijden door welke oorzaak dan ook.
Farmacokinetische eindpunten
De PK-eindpunten omvatten standaardparameters zoals Cmax, tmax, oppervlakte
onder de curve (area under the curve, AUC), Cmin (dalspiegel), terminale
halfwaardetijd (t*), distributievolume en klaring van het geneesmiddel.
Andere eindpunten
De verkennende farmacodynamische en voorspellende biomarker-eindpunten
omvatten, maar zijn niet beperkt tot:
• SIRPα-receptorbezetting (RO) op perifere bloedmonocyten in de tijd;
• *whole exome sequencing* van tumor-DNA/RNA;
• transcriptionele profilering van bloed (*RNA sequencing*);
• proteolytische serumfragmenten;
• histamine.
Achtergrond van het onderzoek
BYON4228 is een monoklonaal antilichaam, een type eiwit dat is ontworpen om een
specifieke doelstof in het lichaam te herkennen en zich eraan te hechten.
BYON4228 hecht zich aan een doeleiwit genaamd SIRPα, dat aanwezig is op
immuuncellen. Normaal gesproken bindt SIRPα zich aan een CD47-eiwit dat
aanwezig is op NHL-tumorcellen. Binding resulteert in een "eet-me-niet-signaal"
dat voorkomt dat het immuunsysteem de tumorcel aanvalt. De behandeling met
BYON4228 heeft tot doel de binding tussen de immuuncel en de tumorcel te
blokkeren. Als gevolg hiervan wordt het "eet-me-niet-signaal" onderdrukt, wat
de tumorceldodende activiteit van andere therapeutische behandelingen tegen
kanker, zoals rituximab, kan versterken.
Doel van het onderzoek
Deze studie is overgegaan naar CTIS onder nummer 2024-512390-27-00 raadpleeg het CTIS register voor de actuele gegevens.
De primaire doelstellingen van dit onderzoek zijn:
• Deel 1 (dosisescalatie): Evaluatie van de veiligheid van BYON4228 alleen en
in combinatie
met rituximab om de maximaal getolereerde dosis (MTD) of optimale biologische
dosis te bepalen
(OBD) als de MTD niet wordt bereikt, en aanbevolen combinatiedosisregime voor
uitbreiding (RDE);
• Deel 2 (uitbreiding): Om het objectieve tumorresponspercentage (ORR) van de
gecombineerde te evalueren
BYON4228/rituximab doseringsschema.
De secundaire doelstellingen van deze studie zijn het evalueren van de
combinatie BYON4228/rituximab
rekeninghoudend met:
• Veiligheid (Deel 2);
• Farmacokinetiek (PK);
• Immunogeniciteit;
• Voorlopige werkzaamheid
Andere verkennende doelstellingen van deze proef (deel 1 en 2) zijn het
evalueren van:
• Farmacodynamische (PD) en voorspellende biomarkers.
Onderzoeksopzet
Dit is het eerste bij de mens uitgevoerde onderzoek met BYON4228, een
gehumaniseerd monoklonaal antilichaam (mAb) gericht tegen SIRPα.
Dit onderzoek omvat een dosisescalatiedeel (deel 1), waarin de MTD of OBD en
het RDE zullen worden bepaald, en een uitbreidingsdeel (deel 2) om de
werkzaamheid en veiligheid in specifieke patiëntencohorten te evalueren.
Deelnemers zijn geschikte patiënten met CD20-positief B-cel-NHL. Onderzocht
wordt de toediening van BYON4228 als enkelvoudig middel en in combinatie met
rituximab.
Onderzoeksproduct en/of interventie
BYON4228 zal aan u worden toegediend door infusie in uw bloed (intraveneuze infusie). Verschillende doses BYON4228 zullen aan verschillende patiënten worden gegeven. De eerste patiënt krijgt de laagste dosis. De dosis voor de volgende patienten zal worden verhoogd volgens tabel 2 (pagina 6 in het protocol). De maximum dosis BYON4228 zal 1500 mg zijn. De patient gaat door met dezelfde dosis als waarmee ze zijn begonnen, dus de dosis wordt voor de patient niet verhoogd. In dit onderzoek krijgen de patiënten BYON4228 alleen in de eerste cyclus (vier weken) en de combinatie van BYON4228 + rituximab van cyclus 2 tot 7. Rituximab zal aan u worden gegeven volgens de standaardbehandeling voor NHL, dit zal dezelfde dosis zijn voor alle patiënten voor een totaal van 6 behandelingscycli. Daarna, vanaf cyclus 8, gaat u door met de behandeling met alleen BYON4228. In dit onderzoek zijn er 2 mogelijke schema's voor de toediening van BYON4228, eenmaal per 4 weken of eenmaal per 2 weken.
Inschatting van belasting en risico
Voor het onderzoek moet de patient tijdens de eerste cyclus van 4 weken
ongeveer 7 keer naar het ziekenhuis komen, gevolgd door ongeveer 5 keer in de
tweede cyclus, en daarna 1 of 2 keer per cyclus, afhankelijk van het schema
waarin de patient zich bevindt. Patiënten die geschikt zijn worden behandeld
tot progressie van de ziekte of onaanvaardbare toxiciteit. Een opvolgingsbezoek
is gepland 30 dagen na stopzetting van de behandeling. Met de patiënten wordt
vervolgens om de 3 maanden contact opgenomen om overlevingsgegevens te
verzamelen.
Tijdens de ziekenhuisbezoeken vinden de volgende procedures plaats:
- Lichamelijk onderzoek, vitale functies, demografische gegevens, medische
geschiedenis, gewicht
- Bloed- en urineonderzoek
- ECOG-prestatiestatus
- ECG
- Zwangerschapstesten bij vrouwen die zwanger kunnen worden
-PET-CT/MRI-scan
- Buccaal wattenstaafje
-infusie van studiegeneesmiddelen. Voor de eerste twee infusies moet de patiënt
een nacht in het ziekenhuis blijven.
- Bij de screening is een tumorbiopsiemonster vereist voor het geval er geen
recent archiefmateriaal beschikbaar is.
Publiek
Microweg 22
Nijmegen 6545 CM
NL
Wetenschappelijk
Microweg 22
Nijmegen 6545 CM
NL
Landen waar het onderzoek wordt uitgevoerd
Leeftijd
Belangrijkste voorwaarden om deel te mogen nemen (Inclusiecriteria)
1. Man of vrouw, leeftijd >= 18 jaar op het moment van ondertekenen van de
geïnformeerde toestemming;
2. Patiënt met:
a. alleen deel: (Agressief of indolent) B-cel-NHL dat CD20 tot expressie
brengt, gebaseerd op immunohistochemie (IHC) of flowcytometrie, en dat R/R is
na ten minste 2 eerdere lijnen van behandeling of autologe CAR-T-celtherapie;
b. alleen deel 2, cohort A: histologisch bevestigd agressieve B-cel NHL (bijv.
DLBCL, MCL) dat CD20 tot expressie brengt, gebaseerd op IHC of flowcytometrie,
en dat R/R is na eerstelijnsbehandeling, of tweedelijns 'salvage'-behandelingen
of autologe hematopoëtische celtransplantatie, of autologe CAR-T-celtherapie;
c. alleen deel 2, cohort B: histologisch bevestigd marginalezone- of
folliculair lymfoom (graad 1-3a) dat CD20 tot expressie brengt, gebaseerd op
IHC of flowcytometrie, en dat R/R is na ten minste 2 eerdere lijnen van
behandeling of autologe CAR-T-celtherapie;
beide onderdelen: autologe hematopoietische stamceltransplantatie
(HSCT) en autologe CAR-T-celtherapie (indien meer dan 3 maanden vóór de start
met IMP) en allogene HSCT (indien meer dan 6 maanden vóór de start met IMP)
zijn toegestaan als voorafgaande regels.
3. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status <= 1;
4. alleen deel 2: Ziekte die meetbaar is of beoordeeld kan worden op respons
volgens de Lugano-classificatie voor lymfomen;
5. Laboratoriumbepalingen, bloedbeeld (Groeifactor (GF) ondersteuning en
bloedtransfusies zijn niet toegestaan binnen 2 weken voorafgaand aan deze
beoordeling):
a. hemoglobine >= 8,5 g/dl ((> 5,28 mmol/l);
b. absolute neutrofielentelling (Absolute neutrophil count, ANC) >= 1,0 × 109/ml;
c. trombocytentelling >= 50 x 109/ml; Indien beenmerg betrokkenheid: >= 25 ×
109/ml;
6. Laboratoriumbepalingen, leverfunctie:
a. aspartaataminotransferase (ASAT)/alanine-aminotransferase (ALAT) < 5 ×
bovengrens van normaal (ULN);
b. totale bilirubine <= 1,5 × ULN of 3,0 × ULN en voornamelijk ongeconjugeerd
indien de patiënt een gedocumenteerde voorgeschiedenis heeft van het syndroom
van Gilbert of een genetisch equivalent daarvan;
7. Laboratoriumbepalingen, nierfunctie: serumcreatinine <= 1,5 × ULN of
berekende glomerulaire filtratiesnelheid (glomerular filtration rate, GFR) >30
ml/min/1,73 m2 (berekend met CKD-EPI-formule);
8. Vrouwen die kinderen kunnen krijgen, moeten bereid zijn om een zeer
effectieve anticonceptiemethode te gebruiken tijdens het onderzoek en gedurende
12 maanden na de laatste dosis rituximab of gedurende 6 maanden na de laatste
dosis BYON4228, afhankelijk van wat langer duurt;
9. Deel 1: bereid om in te stemmen met 1 tumorbiopsie voorafgaand aan de
behandeling. Indien een recent (<= 2 maanden) gearchiveerd tumorbiopt
beschikbaar is voordat het toestemmingsformulier (informed consent form, ICF)
wordt ondertekend en de patiënt sinds de biopsie geen kankerbehandeling
(inclusief steroïden) heeft ondergaan, kan dit worden gebruikt als tumorbiopt
vóór de behandeling;
10. Deel 2: bereid om in te stemmen met 1 tumorbiopsie vóór en 1 tumorbiopsie
na de behandeling. Indien een recent (<= 2 maanden) gearchiveerd tumorbiopt
beschikbaar is voordat het ICF wordt ondertekend en de patiënt sinds de biopsie
geen kankerbehandeling (inclusief steroïden) heeft ondergaan, kan dit worden
gebruikt als tumorbiopt vóór de behandeling.
Belangrijkste redenen om niet deel te kunnen nemen (Exclusiecriteria)
1. Behandeld met:
a. CD47 of SIRPα-gerichte middelen op enig moment;
b. andere kankertherapie, waaronder chemotherapie of immuuntherapie in de 4
weken voor aanvang van de behandeling met BYON4228, gerichte therapie of
onderzoeksmiddelen in de 2 weken voor aanvang van de behandeling met BYON4228
of binnen 4 keer de eliminatiehalfwaardetijd van de therapie, afhankelijk van
wat langer duurt (max. 4 weken).
Let op: behandeling met hormonale therapie met LHRH-agonisten voor
gelokaliseerde prostaatkanker, en behandeling met bisfosfonaten en
RANKL-remmers zijn geen uitsluitingscriteria;
c. Radiotherapie binnen 1-week vóór start van BYON4228;
d. Autologe HSCT- of CAR-T-celtherapie binnen 3 maanden vóór aanvang van IMP,
of allogene HSCT binnen 6 maanden vóór aanvang van IMP. Daarnaast moet de
patiënt voldoende hersteld zijn van eventuele klachten behandelingsgerelateerde
toxiciteiten of CTCAE-graad = 1 of baseline, behalve voor toxiciteiten die naar
goeddunken van de onderzoeker niet als een veiligheidsrisico voor de patiënt
worden beschouwd;
2. Eventuele contra-indicaties voor behandeling met rituximab;
3. Voorgeschiedenis van overgevoeligheid of allergische reactie op een van de
hulpstoffen van BYON4228 of rituximab die heeft geleid tot definitieve
stopzetting van de behandeling;
4. Momenteel gediagnosticeerde of vermoedelijke betrokkenheid van het CZS;
5. Burkitt-lymfoom;
6. Bekende actieve of chronische infectie (DNA- of RNA-positief) met hepatitis
B, C of E of humaan immunodeficiëntievirus (HIV);
7. Afhankelijkheid van transfusie van erytrocyten (red blood cells, RBC),
gedefinieerd als de noodzaak tot transfusie van meer dan 2 eenheden RBC in de 4
weken voorafgaand aan de screening. RBC-transfusies zijn toegestaan tijdens de
screening om te voldoen aan de inclusiecriteria voor hemoglobine, een
RBC-transfusie in de 2 weken voor aanvang van de behandeling met BYON4228 is
niet toegestaan;
8. Patiënten met actieve 'graft-versus-host'-ziekte (graft versus host disease,
GVHD) of voortdurende immunosuppressie wegens GVHD;
9. Voorgeschiedenis van auto-immuun hemolytische anemie of auto-immuun
trombocytopenie en die naar de mening van de onderzoeker de veiligheid van de
patiënt waarschijnlijk in gevaar brengt;
10. Voorgeschiedenis van actieve auto-immuunziekten (met inbegrip van, maar
niet beperkt tot: ziekte van Crohn, reumatoïde artritis, sclerodermie,
systemische lupus erythematosus, ziekte van Graves) of andere aandoeningen die
het immuunsysteem aantasten of schaden (behalve hypogammaglobulinemie) en die
naar de mening van de onderzoeker de veiligheid van de patiënt waarschijnlijk
in gevaar brengt;
11. Tweede maligniteit, anders dan de in dit onderzoek behandelde, in de
laatste 3 jaar voor ondertekening van het ICF. Met uitzondering van naar
behoren behandelde basaalcelcarcinomen of gelokaliseerde
plaveiselcelcarcinomen, gelokaliseerde prostaatkanker, gelokaliseerde
baarmoederhalskanker of andere maligniteiten waarvoor de patiënt geen actieve
kankertherapie ondergaan zoals omschreven in uitsluitingscriterium. Elke andere
indolente maligniteit kan worden toegestaan na overleg met de medische monitor;
12. Voorgeschiedenis (in de 6 maanden voor aanvang van de behandeling met
BYON4228) of aanwezigheid van klinisch significante cardiovasculaire
aandoeningen zoals instabiele angina pectoris, congestief hartfalen,
myocardinfarct, ongecontroleerde hypertensie of hartritmestoornissen waarvoor
medicatie nodig is. De aanwezigheid van atriumfibrilleren kan worden toegestaan
na overleg met de medische monitor;
13. Ernstige actieve infectie of andere ernstige ongecontroleerde systemische
aandoening (bv. gevorderde nierziekte, longziekte, ongecontroleerde diabetes
mellitus, ernstig immuungecompromitteerde toestand of stofwisselingsziekte) bij
de screening;
14. Grote operatie in de 4 weken voor aanvang van de behandeling met BYON4228;
15. Zwangerschap of actieve borstvoeding;
16. Andere aandoening die naar het oordeel van de onderzoeker de veiligheid van
de patiënt in gevaar kan brengen of die de patiënt kan belemmeren om aan de
voorschriften van het onderzoek te voldoen.
Opzet
Deelname
In onderzoek gebruikte producten en hulpmiddelen
Opgevolgd door onderstaande (mogelijk meer actuele) registratie
Geen registraties gevonden.
Andere (mogelijk minder actuele) registraties in dit register
Geen registraties gevonden.
In overige registers
| Register | ID |
|---|---|
| CTIS | CTIS2024-512390-27-00 |
| EudraCT | EUCTR2022-002018-18-NL |
| CCMO | NL82832.091.22 |