De invloed van sacrale neuromodulatie op hersengebieden die betrokken zijn bij het gevoel van blaasvulling in patiënten met overactieve blaas door middel van fMRI

Patiënten die gediagnosticeerd zijn met overactieve blaas syndroom (OAB), komen
in aanmerking voor behandeling met sacrale neuromodulatie wanneer andere
behandelingen zoals fysiotherapie, medicatie of botox hebben gefaald. Ondanks
het feit dat sacrale neuromodulatie al sinds de jaren 90 van de vorige eeuw
uitgebreid toegepast worden, is het exacte werkingsmechanisme en het effect van
de stimulatie op hersenactiviteit tijdens blaasvulling en aandrang nog steeds
niet bekend. Het is dan ook nog niet te voorspellen welke factoren leiden tot
een succesvolle behandeling met sacrale neuromodulatie, en welke patiënten goed
zullen reageren op deze therapie. Daarom wordt momenteel gebruik gemaakt van
een tweedelige implantatiefase. Hierdoor kan het systeem eerst getest worden,
en wordt duidelijk of een specifieke patiënt baat heeft bij de behandeling,
voordat het totale systeem wordt geïmplanteerd.

Het effect van sacrale neuromodulatie op de hersenactiviteit is eerder
bestudeerd. In deze onderzoeken werd gebruik gemaakt van fMRI of PET-CT scans,
en werd getoond dat sacrale neuromodulatie zorgt voor een veranderde
hersenactivatie in vergelijking met de hersenactiviteit vóór behandeling met
sacrale neuromodulatie. Deze resultaten zijn echter nog niet eenduidig, en
geven nog geen duidelijk antwoord. Het uitvoeren van meer studies zou kunnen
bijdragen aan het begrijpen van het werkingsmechanisme van sacrale
neuromodulatie.
Deze studie zal het effect van sacrale neuromodulatie op de hersenactiviteit
tijdens blaasvulling in beeld brengen, en zo hopelijk meer duidelijkheid over
dit werkingsmechanisme vergaren. Door het gebruik van een ultra-high field 7T
fMRI scanner kunnen hersenstam nucleus tot in detail bestudeerd worden.
Activatiepatronen binnen het periaquaductale grijs (PAG) en de relatie tussen
het PAG en andere hersen regio*s geassocieerd met mictie en continentie kunnen
in beeld gebracht worden. Aangezien de hersenactiviteit voor het eerst in deze
populatie tot in detail onderzocht wordt, is dit onderzoek van grote waarde en
nieuw in vergelijking met eerdere studies. Bovendien is deze studie een
uitbreiding van een eerdere studie uitgevoerd in dit centrum, welke het
verschil in hersenactiviteit tijdens blaasvulling in vrouwen met en zonder OAB
onderzoekt. Deze twee studies complementeren elkaar, en geven de mogelijkheid
nog meer kennis op te doen over de pathologie en behandelopties in deze
patiëntengroep. Het ultieme doel is om een betere patiëntselectie mogelijk te
maken in de toekomst, waardoor slechts een enkele ingreep nodig zal zijn in
geschikte patiënten. Dit zal zowel de belasting voor de patiënt, het
complicatie risico als de kosten doen verlagen.

Primaire doel:
Het identificeren van hersenactivatie uitgelokt door blaassensatie bij
blaasvulling in patiënten met een geïmplanteerd sacrale neuromodulatie systeem
als behandeling voor overactieve blaas (OAB), vergeleken met een baseline in
OAB patiënten zonder behandeling en een controlegroep zonder OAB en zonder
behandeling, door fMRI tijdens geassocieerde blaas sensatie metingen.

Sedundaire doel:
- Het vaststellen van het verschil in hersenactiviteit tijdens blaasvulling na
korte en lange termijn behandeling met sacrale neuromodulatie, en vergeleken
met gezonde proefpersonen.
- Het vaststellen van de blaassensatie gemeten door de *visual analogue scale
(VAS)* en 4-punts score voor urgency tijdens conventionele urodynamisch
onderzoek in de fMRI scan, vergelijkend voor en na implantatie van sacrale
neuromodulatie, en vergeleken met gezonde proefpersonen.
- Het vaststellen van de correlatie tussen blaasvulling en de sensatie van
blaasvolume door de patiënt, vergelijkend voor en na implantatie van sacrale
neuromodulatie, en vergeleken met gezonde proefpersonen.
- Het vaststellen van ernst van de symptomen, last van de symptomen en
kwaliteit van leven door het gebruik van retrospectieve vragenlijsten
(ICIQ-OAB, ICIQ-OABqol) en een 3-daagse mictielijst als achtergrondinformatie,
vergelijkend voor en na implantatie van sacrale neuromodulatie, , en vergeleken
met gezonde proefpersonen.
- Het vaststellen van de angst en depressie status van proefpersonen door het
afnemen van de HADS vragenlijst, vergelijkend voor en na implantatie van
sacrale neuromodulatie, en vergeleken met gezonde proefpersonen.
- Het vaststellen van de ernst en last van sexuele problematiek geassocieerd
met OAB, door het afnemen van de ICIQ-FLUTSsex vragenlijst, vergelijkend voor
en na implantatie van sacrale neuromodulatie, en vergeleken met gezonde
proefpersonen.

Alle patiënten krijgen een behandeling met sacrale neuromodulatie, met de
intentie de OAB symptomen te behandelen. De studie richt zich op het
identificeren van hersengebieden die betrokken zijn bij het gevoel van
blaasvulling en beïnvloed worden door sacrale neuromodulatie, door het gebruik
conventionele urodynamisch onderzoek in combinatie met blaassensatie metingen
tijdens een fMRI scan.
Deze studie heeft een open, ongecontroleerd, pretest-posttest groep design.
Proefpersonen worden geworven via de urologische polikliniek in het MUMC+ en
Erasmus MC. Zij krijgen de eerste informatie over de studie van een uroloog of
de verpleegkundige die de neuromodulatiezorg voorziet, en de patiënten aanmeldt
voor de ingreep. De onderzoeker geeft telefonisch aanvullende informatie. Na de
bedenktijd van 1 week neemt de onderzoeker opnieuw contact op, om te horen of
er nog vragen zijn en of er interesse is in deelname. Indien dit zo is, wordt
een screeningsafspraak gepland. Patiënten hebben hier opnieuw de mogelijkheid
om vragen te stellen, en vervolgens wordt informed consent verkregen voordat
enige studie-gerelateerd handelingen worden uitgevoerd. Na deze
screeningsafspraak zal de studie starten, indien de patiënt geïncludeerd kan
worden. De proefpersonen zullen maximaal 4 extra visites krijgen in
vergelijking met de reguliere behandeling (1 screeningsvisite, 2 of 3 aparte
scan sessies).
Gezonde proefpersonen worden geworden via flyers en advertenties. De
onderzoeker zal ook hen telefonisch en per e-mail informatie omtrent het
onderzoek verschaffen waarna 1 week bedenktijd gehanteerd zal worden alvorens
een screeningsafspraak ingepland wordt.

De implantatie van de sacrale neuromodulator bij OAB patienten zal zoals
volgens standaard protocol in twee stappen uitgevoerd worden. Deze tweezijdige
procedure bevat een testfase van 2 weken, die noodzakelijk is om het effect van
de behandeling en dus de indicatie tot het implanteren van een definitief
systeem vast te stellen. Een goed effect wordt bereikt bij minimaal 50%
verbetering van een van de urologische klachten (urgency, frequency,
mictievolume en urineverlies), gemeten middels een 3-daagse mictielijst die
zowel voor als tijdens de testfase door de proefpersoon wordt ingevuld. Tijdens
de eerste ingreep wordt de lead geïmplanteerd in de foramen S3 (of in sommige
gevallen in foramen S4), en geconnecteerd aan een extern testkastje. Wanneer de
patiënt een goed effect op de therapie laat zien, zal de lead tijdens een
tweede ingreep worden verbonden aan de interne pulsgenerator (IPG). Deze IPG
wordt in de gluteus maximus geïmplanteerd. In het geval dat de patiënt weinig
of geen effect van de therapie heeft, zal het gehele testsysteem worden
verwijderd tijdens de tweede ingreep.

Er 2 studiegroepen die worden gedefinieerd als: gezonde vrijwilligers zonder
OAB die geen interventie ondergeen en OAB patiënten met of zonder
detrusoroveractiviteit (DO), die in aanmerking komen voor behandeling met
sacrale neuromodulatie.
Alle gezonde vrijwilligers zullen dezelfde studiehandelingen en -onderzoeken
ondergaan in dezelfde volgorde.
Alle studiepatiënten die voldoende effect hebben van sacrale neuromodulatie
zullen in totaal 2 (Erasmus MC) of 3 (MUMC+) scan sessies krijgen, tweemaal
door middel van een 7T fMRI scan en eenmaal door middel van een 3T fMRI scan
bij Scannexus in Maastricht. Tijdens deze sessie wordt de blaas gevuld via
natuurlijke diurese en de proefpersoon voert een taak uit betreffende het
gevoel van blaasvulling (IUSS en VAS score). Bij patiënten die geen baat hadden
van sacrale neuromodulatie, en waarbij de testfase wordt verwijderd, zullen ook
in het MUMC+ 2 in plaats van 3 fMRI scan uitgevoerd; de fMRI scan tijdens lange
termijn follow-up komt dan te vervallen. Deze patiënten verlaten de studie na
het verwijderen van de testfase.

Verloop van de studie: Na start van de studie wordt er een SR-BD (sensation
related bladder diary) en vragenlijsten ingevuld (reguliere zorg), waarna een
baseline fMRI scan wordt gemaakt (studie- voor zowel gezond als OAB).
Vervolgens wordt de testfase van sacrale neuromodulatie geplaatst op de
operatiekamer (reguliere zorg, enkel OAB). 2-5 dagen hierna wordt de 2e fMRI
scan gemaakt (studie). De patiënt vult vervolgens een SR-BD en de vragenlijsten
tijdens de testfase in (reguliere zorg), en krijgt aan de hand van de
uitkomsten een explantatie van het testsysteem of een implanatie van de IPG op
het chirurgisch dagcentrum (reguliere zorg). Vervolgens vult de patiënt 3
maanden na implantatie opnieuw een SR-BD en vragenlijsten in (studie), en wordt
de laatste fMRI scan gemaakt (studie) - enkel in het MUMC+.
Na de laatste fMRI sessie, of na verwijderen van de testfase bij onvoldoende
effect, worden alle gegevens verzameld en de deelname aan de studie is
voltooid.

De meeste onderzoeken die tijdens het onderzoek worden uitgevoerd (lichamelijk
onderzoek, plasdagboek en vragenlijsten) maken deel uit van de standaardzorg
voor patiënten die in aanmerking komen voor neuromodulatie, en vormen geen
extra risico voor de proefpersonen. De zwangerschapstest is een extra test
tijdens deze studie, maar vormt ook geen extra risico voor de patiënten. Hoe
deze vragenlijsten en het dagboek moeten worden ingevuld, wordt zorgvuldig aan
de patiënten uitgelegd. We besteden aandacht aan het feit dat ze na elke mictie
het dagboek moeten invullen, om de resultaten zo nauwkeurig mogelijk te houden.
De mogelijke fysieke belasting van de fMRI-scan wordt in de volgende paragraaf
toegelicht. Een urodynamisch onderzoek maakt deel uit van de reguliere work-up
voor neuromodulatie. De procedure wordt zorgvuldig uitgelegd, evenals de
mogelijke risico's.
Voor de individuele proefpersonen zal er geen extra persoonlijk voordeel zijn,
maar er zal worden uitgelegd dat de proefpersonen bijdragen aan het verbeteren
van het begrip en mogelijke toekomstige behandeling van OAB. De geïnvesteerde
tijd wordt toegelicht in de informatiebrief. De fMRI scan is voor de meeste
deelnemers een nieuw concept en wordt hieronder verder toegelicht.

fMRI
1.5T en 3T MRI-scanners worden veel gebruikt in de reguliere patiëntenzorg. Een
statisch magnetisch veld tot 14T of meer is niet schadelijk voor biologisch
weefsel, maar de toegepaste radiofrequentie en MR-gradiënt kunnen het menselijk
lichaam beïnvloeden via verwarming (specifieke absorptiesnelheid (SAR)) of
perifere stimulatie. Daarom worden limieten van de radiofrequentie (RF) en
magnetische resonantie (MR) gradiënt gecodeerd in de MRI-scanner.
Gecertificeerde gebruikers zullen altijd onder deze limieten blijven, waardoor
scannen onschadelijk is. Bij het scannen van de proefpersonen in dit onderzoek
wordt gegarandeerd dat de MRI-veldspecificaties die in de productbrochures van
het sacrale neuromodulatiesysteem worden vermeld, niet worden overschreden.
Andere metalen voorwerpen kunnen echter niet in het scannergebied van de
MRI-scanner worden gestoken. Daarom worden proefpersonen met metalen prothesen,
niet-MRI-veilige pacemakers, metalen clips op bloedvaten, metalen delen in het
oog, een spiraaltje (behalve de Mirena, een hormonaal spiraaltje), metalen
beugels en andere metalen voorwerpen van de studie geëxcludeerd. Voorafgaand
aan het scannen vullen alle proefpersonen een formulier in om te screenen op
deze metalen voorwerpen.
Hoewel 7T MRI onschadelijk is als er rekening wordt gehouden met
contra-indicaties en indien bediend door gecertificeerde gebruikers, kan een
klein aantal mensen (5%) duizeligheid of misselijkheid ervaren bij het betreden
van de scanner. Het vertragen van de in- en uitschuiftijd van de patiënt in het
magnetische veld, zal deze symptomen minimaliseren. Ook kan een klein aantal
mensen tijdens de scan een metaalachtige smaak in hun mond ervaren.

Het sacrale neuromodulatiesysteem is niet eerder gebruikt tijdens een 7 Tesla
fMRI-scan. Om het effect te voorspellen wanneer patiënten met dit apparaat in
de fMRI-scan worden geplaatst, is een veiligheidsanalyse uitgevoerd. Uit deze
analyse blijkt dat er tijdens het onderzoek geen significante bijwerkingen te
verwachten zijn.