Primaire percutane plaatsing van metalen stents voor palliatieve galwegdrainage bij patiënten met primaire maligne perihilaire obstructie.

Perihilair cholangiocarcinoom (pCCA) is de meest voorkomende maligniteit van de
galwegen. Helaas komen de meeste patiënten niet in aanmerking voor een
curatieve resectie vanwege metastatische ziekte, lokaal gevorderde
(niet-resectabele) ziekte of comorbiditeiten die een grote leverresectie
uitsluiten. In de palliatieve setting is de mediane totale overleving slechts
6-10 maanden.

De sleutel tot succesvolle palliatieve behandeling is adequate galafvoer om het
welzijn van de patiënt te verbeteren en om palliatieve systemische therapie
mogelijk te maken. De discussie blijft bestaan **of palliatieve galafvoer het
beste percutaan of endoscopisch kan worden bereikt. Ongeacht een percutane of
een endoscopische aanpak, heeft galafvoer voor pCCA een hoog risico op
cholangitis na drainage en de meeste patiënten hebben meerdere herinterventies
nodig om de galafvoer te verbeteren. Als gevolg van deze complicaties was de
90-daagse mortaliteit 35% na initiële palliatieve drainage bij 186 patiënten
met verdenking op niet-resectabele pCCA in Nederland. Opvallend is dat de
meerderheid van de patiënten met een mortaliteit van 90 dagen geen
gemetastaseerde ziekte heeft, wat erop wijst dat de mortaliteit hoofdzakelijk
wordt veroorzaakt door onvoldoende galwegenafvoer en / of drainagegerelateerde
complicaties. Het falen van het huidige management van galobstructie in
niet-resectabel pCCA wordt ook weerspiegeld door het zeer lage percentage
(<10%) patiënten dat palliatieve systemische chemotherapie krijgt.

Endoscopische galafvoer met plastic stents in een of meer segmenten van de
lever is de meest voorkomende techniek in Nederland. Het belangrijkste probleem
van deze benadering is dat de stents bacteriële kolonisatie van de eerder
steriele intrahepatische galkanalen veroorzaken, omdat de stents de ampulla
kruisen. Cholangitis ontwikkelt zich vaak, vooral als ongedraineerde segmenten
worden gekoloniseerd. Percutane transhepatische galafvoer is de alternatieve
aanpak. Externe galafvoer kan worden bereikt zonder de tumor en de ampul te
passeren. Het nadeel van externe drainage is dat patiënten meestal uitdrogen en
metabole stoornissen ontwikkelen. De galvloeistoffen kunnen opnieuw worden
toegediend met een nasoduodenale voedingssonde. Een dergelijke buis heeft
echter invloed op de kwaliteit van leven. Bovendien kan cholangitis zich nog
steeds ontwikkelen doordat huidbacteriën toegang krijgen tot de galwegen met
externe galafvoer. Ook geeft externe drainage een hoog risico op losraken van
de katheter. Daarom worden percutane galkatheters typisch geïnternaliseerd: dat
wil zeggen dat middels zijgaten in het intrahepatische deel van de katheter de
gal wordt afgevoerd via de tip van de katheter die zich voorbij de ampul in de
twaalfvingerige darm bevindt. Het nadeel van een geïnternaliseerde percutane
galkatheter is hetzelfde als een endoscopische plastic stent: de ampulla wordt
gekruist en er treedt bacteriële kolonisatie op in de gal. Percutaan geplaatste
katheters worden meestal gespoeld met normale zoutoplossing om verstopping van
de zijgaten te voorkomen. Spoelen heeft echter het theoretische nadeel dat
gekoloniseerd gal in ongedraineerde segmenten terechtkomt en cholangitis
veroorzaakt.

De enige methode om kolonisatie van de galwegen te voorkomen, is percutane
plaatsing van uncovered selfexpanding metalen stents (SEMS) die de ampul niet
passeren. Na plaatsing van de stent wordt het kanaal verzegeld (bijvoorbeeld
met lijm) zonder een katheter te verlaten.

Onze hypothese is dat directe SEMS-plaatsing bij patiënten met
niet-resecteerbare pCCA post-drainage cholangitis en mortaliteit minimaliseert,
minder re-interventies vereist en het aantal patiënten verhoogt dat palliatieve
chemotherapie krijgt.

Het doel van de studie is om aan te tonen dat galwegdrainage via de huid met
metalen stentplaatsing bij patiënten met niet-operabele galwegkanker in de
lever een veilige en effectieve behandeling is voor patiënten.

Als voorbereiding op het design van een fase-II studie gaan wij een proof of
concept studie uitvoeren in het Erasmus MC, waarbij we 10 patiënten zullen
includeren.
Hierna zullen nog 27 patiënten in Erasmus MC en UMC Utrecht worden geïncludeerd
in de fase-II studie waarbij we kijken naar de veiligheid en effectiviteit van
de behandeling. In totaal zullen er dus 10 + 27 = 37 patiënten worden
geïncludeerd.

Negen maanden (1 juli 2022) na goedkeuring voor het eerste uitbreidingscohort
van 27 patiënten, hebben we reeds 20 extra patiënten geincludeerd in het
Erasmus MC. Voor de eerste 30 patiënten (10+20) worden de uitkomsten vergeleken
met onze historische cohort voor endoscopische galwegdrainage (zie protocol,
tabel 1).

Vanwege deze gunstige resultaten wordt er momenteel een multicenter
gerandomiseerde gecontroleerde studie (RCT) opgezet om deze interventie te
vergelijken met de standaardbehandeling (endoscopische galdrainage). Maximaal
zes extra centra zullen deelnemen aan deze pilot-studie. Om elk aspect van
leercurve met betrekking tot de interventie binnen de RCT te vermijden, moet
elk deelnemend centrum de studieinterventie uitvoeren bij 5 patiënten in deze
fase II-studie, voordat zij patiënten in de RCT mogen includeren. Daarom is een
tweede uitbreidingscohort van 30 patiënten (d.w.z. 5 patiënten per centrum voor
6 centra) nodig.
In totaal zullen 67 patiënten (10+27+30) worden geïncludeerd en geanalyseerd
voor de onderzoekseindpunten. De verwachte inclusieperiode van de extra 30
patiënten, in maximaal zes deelnemende centra, is één jaar.

Zeven maanden (1 juni 2023) na goedkeuring voor de tweede uitbreidingscohort
van 30 patiënten, hebben we 23 extra patiënten opgenomen in het Erasmus MC.
Vanwege de gunstige resultaten (zie tabel 1), de groeiende bekendheid van dit
onderzoek onder andere ziekenhuizen en de wachttijd voor de start van de
gerandomiseerde gecontroleerde studie (RCT), zal er een derde
uitbreidingscohort worden toegevoegd. Daarom is er een derde uitbreidingscohort
van 50 patiënten nodig.

In totaal zullen 117 patiënten (10+27+30+50) worden opgenomen en geanalyseerd
voor de eindpunten van het onderzoek. De verwachte inclusieperiode van de extra
50 patiënten, in zes participerende centra, is één jaar.

Percutane transhepatische galwegdrainage door middel van het overbruggen van significante galwegstenoses met zelf-ontplooiende venstervormende metalen stents zonder cannulatie van de ampul.

The percutanous intervention is an alternative approach to the standard of
care, which is endoscopic biliary drainage. Complications due to the
transhepatic biliary drainage, i.e. bleeding, infection and bile leakage are
uncommon (<5%).
We hypothesize that direct SEMS placement in patients with unresectable
perihilar cholangiocarcinoma minimizes post-drainage cholangitis and mortality,
requires fewer reinterventions, and increases the rate of patients receiving
palliative chemotherapy.