Een fase 1b/2-, open-label onderzoek ter evaluatie van de veiligheid en werkzaamheid van KRT-232 bij patiënten met p53 wild-type (p53WT) merkelcelcarcinoom (MCC) bij wie anti-PD-1- of anti-PD-L1-immunotherapie niet heeft gewerkt, of in combinatie met avelumab bij MCC-patiënten die anti-PD-1- of anti-PD-L1-behandelingsnaïef zijn

Merkelcelcarcinoom (MCC) is een zeldzame, agressieve huidkanker met een slechte
prognose bij patiënten met gevorderde ziekte. De ziektegerelateerde mortaliteit
na 5 jaar bedraagt 46% (Lemos 2010). De aanbevolen behandelingsmethode voor MCC
hangt af van de eigenschappen van de ziekte. Voor lokale ziekte is operatief
ingrijpen in combinatie met postoperatieve bestraling de belangrijkste
behandelingsvorm. Voor uitgezaaide ziekte wordt 'programmed cell death
protein-1-/programmed death ligand-1' (PD-1/PD-L1)-blokkering aanbevolen. Voor
patiënten met uitgezaaide ziekte en contra-indicaties voor
checkpoint-immunotherapie worden diverse behandelingen met cytotoxische
chemotherapie gebruikt. Er bestaat een aanzienlijke onvervulde behoefte aan
verbeterde behandelingen voor patiënten met MCC bij wie behandeling met ten
minste één anti-PD-1- of anti-PD-L1-immunotherapie niet heeft gewerkt. KRT-232
is een oraal biologisch beschikbaar, kleinmoleculair, gericht geneesmiddel dat
zich bindt aan een murien 'double minute 2'-homologon (MDM2) en de eiwit
eiwitwisselwerking tussen MDM2 en tumoreiwit 53 (p53) remt. Er is aangetoond
dat KRT-232 de groei van p53 wild-type (p53WT) tumorcellen in vitro en
tumorxenograften in vivo remt. p53 is een tumorsuppressor en transcriptiefactor
die reageert op cellulaire stress door transcriptie te activeren van talrijke
genen die betrokken zijn bij het tot stilstand brengen van de celcyclus,
apoptose, senescentie en DNA-reparatie. Preklinisch is de belangrijkste
determinant van de gevoeligheid voor MDM2-remming de p53-mutatiestatus van
cellen, waarbij p53WT-cellen gevoelig zijn voor dergelijke remmers. Mutaties in
p53 zijn zelden gevonden in MCC-tumoren (Sihto 2011), wat erop wijst dat een
meerderheid van de patiënten met MCC p53WT is en bijgevolg reageert op remming
van de MDM2-/p53-eiwit-eiwitwisselwerking.

Primaire doelen van de studie

- Cohort 1 Deel 1: Bepalen van aanbevolen fase 2-dosis (RP2D) van KRT-232
- Cohort 1 Deel 2: Bepalen van het objectieve responspercentage (ORR) bij
proefpersonen met p53WT MCC die gefaald hebben in anti-PD-1 of
anti-PD-L1-immunotherapie
- Cohort 2 Deel 1: Bepalen van de KRT-232 RP2D in combinatie met avelumab
- Cohort 2, deel 2: het bepalen van het objectieve responspercentage (ORR) bij
niet eerder behandelde proefpersonen met p53WT MCC
- Cohort 3: Bepalen van het bevestigde objectieve responspercentage (ORR) bij
proefpersonen met p53WT MCC die chemotherapie-naïef zijn en bij wie anti-PD-1
of anti-PDL-1-immunotherapie gefaald hebben
- Cohort 4: Bepalen van het bevestigde objectieve responspercentage (ORR) bij
proefpersonen met p53WT MCC bij wie anti-PD-1 of anti-PDL-1-immunotherapie
gefaald heeft en die ten minste 1 lijn eerdere chemotherapie hebben gekregen

De studie zal de veiligheid en werkzaamheid van KRT-232 en KRT-232 in
combinatie met avelumab evalueren bij proefpersonen met p53WT MCC.
Proefpersonen worden ingeschreven in 4 cohorten. Een Safety Review Committee
(SRC) zal de veiligheidsgegevens tijdens het onderzoek beoordelen.
- Cohort 1 (KRT-232 monotherapie; N = maximaal 61 proefpersonen)
- Cohort 2: KRT-232 in combinatie met avelumab (N = maximaal 39 proefpersonen)
- Cohort 3: KRT-232 monotherapie (N = 50 proefpersonen)
- Cohort 4: KRT-232 monotherapie (N = 25 proefpersonen)

KRT-232, een remmer van murien 'double minute chromosome 2' (MDM2) die de eiwit eiwitwisselwerking tussen MDM2 en tumoreiwit 53 (p53) voorkomt. Avelumab, een 'programmed death ligand-1' (PD-L1)-blokkerend antilichaam, toegediend volgens de lokale voorschrijfinformatie.

Dit is een fase 1b/2-, open-label onderzoek naar KRT 232 bij proefpersonen met
p53 wild-type (p53WT) MCC bij wie anti-PD-1- of anti-PD-L1-immunotherapie niet
heeft gewerkt of die anti-PD-1- of anti-PD-L1-behandelingsnaïef zijn.

De toediening van KRT-232 en/of avelumab zal worden stopgezet of gewijzigd als
er vermoede ongewenste geneesmiddelreacties, veranderingen in vitale functies,
ecg's of klinische laboratoriumresultaten worden waargenomen en deze
veranderingen een aanzienlijk gezondheidsrisico vormen.

Klinisch of medisch significante vermoede ongewenste geneesmiddelvoorvallen en
ernstige ongewenste voorvallen (SAE's), ongeacht het verband met het
onderzoeksmiddel zullen worden gevolgd totdat ze verdwijnen of als stabiel
worden beschouwd.

Het onderzoek kan op elk moment worden beëindigd als de sponsor dit nodig acht.
Zie paragraaf 6.1 en 6.2 voor richtlijnen voor stopzetten of wijzigen. Zie
paragraaf 10.12 voor veiligheidsstopregels.

De proefpersonen zullen worden behandeld tot ziekteprogressie of onvoldoende
verdraagbaarheid. De definitie van ziekteprogressie is gebaseerd op de
RECIST-criteria versie 1.1 (Bijlage 4).

Alle proefpersonen die met de onderzoeksbehandeling stoppen om een andere reden
dan ziekteprogressie zullen worden gevolgd voor respons en overleving.
Proefpersonen die stoppen omwille van ziekteprogressie zullen worden gevolgd
voor overleving (zie het schema van de beoordelingen, Bijlage 1).

Het onderzoek zal 1 jaar na toelating van de laatste proefpersoon in het
onderzoek als voltooid worden beschouwd. Proefpersonen die op dat moment nog
steeds de onderzoeksbehandeling krijgen zullen worden geëvalueerd voor
geschiktheid voor toelating tot een rollover-onderzoek.

De studie zal naar verwachting 1 tot 2 jaar duren voor een patient. Een biopsie
van MCC weefsel is nodig voor inclusie. Verder is registratie van medicatie in
een dagboekje nodig en zullen aanvullende lichamelijk onderzoeken gedaan
worden. Het betreft extra zwangerschapstesten (voor vrouwen) en mogelijk extra
CT scans. Sowieso zullen er extra bloedmonsters nodig zijn. In totaal zal
ongeveer 760 mL bloed worden afgenomen gedurende 1.5 jaar.