COMBI-AD: Fase III gerandomiseerd dubbelblind onderzoek met dabrafenib (GSK2118436) in COMBInatie met trametinib (GSK1120212) in vergelijking met twee placebo*s bij de ADjuvante behandeling na chirurgische verwijdering van hoogrisico melanomen met de BRAF V600 mutatie (BRF115532)

Het melanoom van de huid is de meest agressieve vorm van huidkanker, waarvan de
incidentie toeneemt. Voor een lokaal melanoom is resectie de
standaardbehandeling. Voor vroege stadia (I en II) is dit vaak curatief, met
een 10 jaars overleving van 90% voor stadium I. In geval van betrokkenheid van
lymfklieren >=1 mm is het risico op recidief groot. Ongeveer de helft van deze
patiënten overlijdt na resectie van de primaire tumor op enig moment tengevolge
van uitzaaiingen. Ondanks wezenlijke vorderingen bij de behandeling van het
gemetastaseerde melanoom, zijn de vorderingen voor adjuvante behandeling
gering. De behandeling met hoge doses interferon is de enige goedgekeurde
behandeloptie, maar wordt niet breed erkend als standaardbehandeling vanwege
discutabele overlevingswinst en forse toxiciteit. In vele gevallen wordt een
afwachtend beleid gevoerd. Er is dus voor deze groep behoefte aan een
effectieve adjuvante therapie.
Het RAS/RAF/MEK/ERK systeem is een kritisch proliferatie pad voor vele
menselijke kankersoorten. Dit systeem kan worden geactiveerd door veranderingen
in bepaalde eiwitten, met inbegrip van BRAF (via MEK1 en 2). BRAF mutaties
zijn in bepaalde kankersoorten veelvuldig aangetroffen, o.a. in tot 60% van de
melanomen. Het veelvuldig voorkomen van de activerende mutatie en het
specifieke pad waar deze heen leidt, maakt de BRAF mutatie tot een
aantrekkelijk doelwit voor geneesmiddelen. Dabrafenib (GSK2118436) is een
krachtige en selectieve remmer van de BRAF kinase activiteit. Trametinib
(GSK1120212) is een krachtige, zeer selectieve remmer van MEK1-2 activatie en
kinase activiteit. Omdat BRAF en MEK in hetzelfde systeem zitten en MEK een
substraat is van geactiveerd BRAF, zou remming van beide eiwitten tegelijk, nog
meer dan elk individueel, kunnen leiden tot een effectievere remming van het
systeem. In diermodellen lijkt de combinatie meer effectiviteit en minder
neiging tot proliferatieve huidlesies te geven dan behandeling met een
BRAF-remmer alleen. Bij proefpersonen met BRAF gemuteerde melanomen lijkt de
combinatie een beter effect te hebben en een acceptabel toxiciteitsprofiel.
Hoewel nog niet gesteund door onderzoeksdata, is het aannemelijk dat de
combinatie van dabrafenib en trametinib in de adjuvante setting eenzelfde
respons op het BRAF mutante systeem zal hebben als in de verder gevorderde
stadia. BRAF mutaties zijn aanwezig in de primaire laesie en in
corresponderende metastasen. Preklinische gegevens ondersteunen de inzet van de
combinatie in de adjuvante setting.
Deze fase III studie is opgezet om de effectiviteit (relapsvrije overleving) te
beoordelen van de combinatie dabrafenib en trametinib in vergelijking met
placebo bij patiënten met een volledig verwijderd BRAF V600E/K hoogrisico,
stadium III melanoom van de huid.

Primair: effectiviteit van de combinatie in vergelijking met placebo m.b.t.
relapsvrije overleving bij patiënten met een volledig verwijderd BRAF V600E/K
hoogrisico, stadium III melanoom van de huid.
Secundair: totale overleving, distant metastasis-free survival, freedom from
relapse, veiligheid, verdraagbaarheid.

Dubbelblind, gerandomiseerd fase III onderzoek. Vergelijking (1:1) tussen
dabrafenib (150 mg 2 maal daags) plus trametinib (2 mg eenmaal daags) en
placebo (placebo*s voor dabrafenib en trametinib). Proefpersonen worden eerst
voor de BRAF mutatie V600 E/K gescreend. Alleen BRAF V600 mutatie positieve
patiënten worden tot het onderzoek toegelaten.
Behandeling gedurende 12 maanden of tot progressie of the onaanvaardbare
toxiciteit (wat zich het eerste voordoet). Follow-up tot progressie en daarna
voor overleving.
Voorziene studieduur (incl. survival follow-up) ca. 5 jaar.
Ca. 850 patiënten.

Behandeling met dabrafenib plus trametinib of placebo.

Risico: Bijwerkingen van studiemedicatie.
Belasting: Bezoeken maandelijks in 1e, elke 3 maanden in 2e jaar en elke 6
maanden daarna tot progressie. Na progressie follow-up voor overleving (zn.
telefonisch).
Testen e.d. tot progressie:
Lichamelijk onderzoek elk bezoek (3x incl. inwendig onderzoek), oogonderzoek 5x.
Bloedonderzoek 13x (ca. 15 ml/keer plus 5x 15 ml extra voor biomarkeronderzoek).
CT/MRI scan 1e jaar 5x, 2e jaar elke 3 maanden, daarna elke 6 maanden.
ECG 6x.
Echocardiogram 6x.
Tumorbiopt bij recidief.
Vragenlijst kwaliteit van leven 1e jaar 5x, daarna elk bezoek/contact (ook
tijdens follow-up voor overleven).
Alleen vrouwen: uitstrijkje 3x, zwangerschapstest 5x.
Optionele substudies:
- farmacogenetisch (6 ml bloed).
- biopsie in geval van huislaesies of nieuwe tumor.