Een gerandomiseerd, dubbelblind, fase 3-onderzoek naar tucatinib of placebo in combinatie met trastuzumab en pertuzumab als onderhoudsbehandeling voor gemetastaseerde HER2+ borstkanker

Om in aanmerking te komen voor het onderzoek, moeten proefpersonen voldoen aan
de volgende criteria:
1. Centraal bevestigd HER2+ borstcarcinoom hebben volgens de 2018 richtlijnen
van de American Society of Clinical Oncologists (ASCO)*College of American
Pathologists (CAP) voorafgaand aan de randomisatie (gedefinieerd als een
3+-score bij immunohistochemie (IHC) en/of 2+ IHC en parallel positief bij IHC.
a. Weefselblokken of tumorcoupes moeten vóór de randomisatie worden ingediend
en bevestigd als HER2+ door een door de sponsor aangewezen centraal laboratorium

2. Niet-reseceerbare lokaal gevorderde of gemetastaseerde (hierna aangeduid als
*gevorderde*) ziekte hebben;
indien terugkerend (na [neo]adjuvante behandeling), moet er een minimaal
behandelingsvrij interval van 6 maanden zijn van trastuzumab en pertuzumab die
is ontvangen in de vroege borstkankersetting tot de diagnose van gevorderde
HER2+ ziekte. Eerdere standaardbehandeling voor vroege borstkanker is
toegestaan (bijv. eerdere ado*trastuzumab emtansine [T*DM1]); houdt echter
rekening met exclusiecriterium 1.

3. 4-8 cycli van studie-inductietherapie vóór de studie waaronder uitsluitend
trastuzumab, pertuzumab en taxaan ontvangen hebben als eerstelijnsbehandeling
voor gevorderde borstkanker voorafgaand aan registratie in het onderzoek.
Proefpersonen worden als geschikt beschouwd op voorwaarde dat ze zonder bewijs
van ziekteprogressie zijn (naar het oordeel van de onderzoeker, d.w.z. CR, PR
of SD) na voltooiing van de inductietherapie
a. Proefpersonen die < 6 cycli (d.w.z. 4*5 cycli) taxaan krijgen, zijn alleen
geschikt als het taxaan vroegtijdig werd stopgezet vanwege onverdraagbare
toxiciteit (bijv. gedocumenteerde neuropathie die de functie beïnvloedt).
b. Proefpersonen mogen trastuzumab en pertuzumab krijgen gedurende 2 extra
cycli (na voltooiing van chemotherapie) om de screeningsprocedures te kunnen
voltooien. De onderzoeksbehandeling moet beginnen binnen 6 weken (± 3 dagen) na
de start van de laatste cyclus met trastuzumab en pertuzumab.
c. Proefpersonen mogen carboplatine krijgen tijdens de start van de
inductietherapie in combinatie met trastuzumab , pertuzumab en taxaan gedurende
maximaal 2 extra cycli (bijv. om de bevestiging van de diagnose van
gemetastaseerde borstkanker te verkrijgen)
d. Proefpersonen die traditionele medicatie krijgen (bijv. de Chinese
traditionele medicatie) en/of supplementen met mogelijke antikankereffecten
tijden de inductietherapie, blijven in aanmerking komen zelfs wanneer zij deze
behandelingen gedurende ten minste 4 weken voorafgaand aan de start van de
onderzoeksbehandeling stopzetten.
4. Gekende hormoonreceptorstatus (volgens lokale richtlijnen; kan
hormoonreceptorpositief [HR+] of negatief [HR*]) zijn
5. Ten minste 18 jaar oud zijn, en wettelijk een volwassene zijn op het moment
van toestemming en >= de leeftijd van meerderjarigheid volgens regionale
vereisten
6. Een Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performancestatus hebben van 0
of 1.
7. Voldoende leverfunctie hebben, gedefinieerd door het volgende:
a. Totaal bilirubine <= 1,5 X bovengrens van normaal (ULN), behalve voor
proefpersonen met gekende ziekte van Gilbert die kunnen worden geregistreerd
als het geconjugeerde bilirubine <= 1,5 X ULN is
b. Transaminasen (aspartaataminotransferase/serum glutamaat oxaloacetische
transaminase [AST/SGOT] en alanineaminotransferase/serum glutamaat
pyruvaattransaminase [ALT/SGPT]) <= 3 X ULN (<= 5 X ULN als er levermetastasen
aanwezig zijn)
8. Adequate hematologische parameters hebben bij de baseline zoals gedefinieerd
door:
a. Absoluut aantal neutrofielen (ANC) >= 1 x 103/µl
b. Aantal bloedplaatjes >= 100 x 103/µl
c. Hemoglobine >= 9 g/dl
d. Bij proefpersonen die een transfusie krijgen vóór opname in het onderzoek,
moet aan de bovenstaande hematologische parameters worden voldaan bij
afwezigheid van een transfusie gedurende >= 14 dagen voorafgaand.
e. Bij proefpersonen die groeifactoren krijgen vóór opname in het onderzoek,
moet aan de bovenstaande hematologische parameters worden voldaan bij
afwezigheid van relevant gebruik van groeifactor gedurende >= 14 dagen
voorafgaand.
9. Een serum- of plasmacreatinine hebben <= 1,5 X institutionele ULN.
10. Een linkerventrikelejectiefractie (LVEF) >= 50% hebben zoals beoordeeld door
een echocardiogram (ECHO) of multiple*gated acquisition scan (MUGA)
gedocumenteerd binnen 4 weken voorafgaand aan de eerste dosis
onderzoeksbehandeling.
11. Voor vruchtbare proefpersonen gelden de volgende bepalingen:
a. Moeten een negatieve zwangerschapstest op serum of urine hebben (minimale
gevoeligheid van 25 mIE/ml of equivalente eenheden bèta humaan
choriongonadotrofine [β*hCG]) binnen 7 dagen voorafgaand aan de eerste dosis
onderzoeksbehandeling. Een proefpersoon met een vals-positief resultaat en
gedocumenteerde verificatie dat de proefpersoon niet zwanger is, komt in
aanmerking voor deelname. Documentatie moet ofwel een echografie of een
herhaalde zwangerschapstest bevatten om de vals-positieve aard van de
zwangerschapstest te controleren.
b. Moeten ermee akkoord gaan om niet zwanger te worden tijdens het onderzoek en
gedurende ten minste 7 maanden na de laatste dosis onderzoeksmiddel
c. Moeten ermee akkoord gaan om geen borstvoeding te geven of eicellen te
doneren, te beginnen op het moment van de geïnformeerde toestemming en tot ten
minste 7 maanden na de laatste dosis onderzoeksmiddel
d. Indien seksueel actief op een manier die kan leiden tot zwangerschap, moeten
consequent ten minste 2 aanvaardbare anticonceptiemethoden worden gebruikt
(contraceptie). Minstens 1 moet zeer effectief zijn zoals gedefinieerd in
bijlage C, te beginnen op het moment van geïnformeerde toestemming en gedurende
het hele onderzoek en gedurende ten minste 7 maanden na de laatste dosis
onderzoeksmiddel
12. Voor mannelijke proefpersonen gelden de volgende bepalingen:
a. Moeten ermee akkoord gaan om geen sperma te doneren, te beginnen op het
moment van de geïnformeerde toestemming en gedurende de onderzoeksperiode en
gedurende ten minste 7 maanden na de laatste dosis onderzoeksmiddel
b. Indien in staat kinderen te verwekken en seksueel actief met iemand in de
vruchtbare leeftijd op een manier die kan leiden tot zwangerschap, moeten
consequent ten minste 2 aanvaardbare anticonceptiemethoden worden gebruikt
(contraceptie). Minstens 1 moet zeer effectief zijn zoals gedefinieerd in
bijlage C, te beginnen op het moment van geïnformeerde toestemming en gedurende
het hele onderzoek en gedurende ten minste 7 maanden na de laatste dosis
onderzoeksmiddel.
c. Mannelijke proefpersonen die seksueel actief zijn met een persoon die
zwanger is of borstvoeding geeft, moeten consequent een mannencondoom
gebruiken, te beginnen op het moment van geïnformeerde toestemming en gedurende
het hele onderzoek en gedurende ten minste 7 maanden na de laatste dosis
onderzoeksmiddel
13. Ondertekende geïnformeerde toestemming geven volgens een
toestemmingsdocument dat is goedgekeurd door een institutionele
beoordelingscommissie of onafhankelijke ethische commissie (IRB/IEC)
voorafgaand aan de start van onderzoeksgerelateerde tests of procedures die
geen deel uitmaken van de standaardzorg voor de ziekte van de proefpersoon
14. Bereid en in staat zijn om de onderzoeksprocedures na te leven
15. CZS Inclusie - Op basis van met contrastvloeistof versterkte magnetische
resonantiebeeldvorming (MRI) van de hersenen bij de screening, kunnen
proefpersonen een van de volgende hebben:
a. Geen bewijs van hersenmetastasen
b. Onbehandelde hersenmetastasen die asymptomatisch zijn en geen onmiddellijke
lokale behandeling vereisen en, indien geïdentificeerd op eerdere beeldvorming
van de hersenen, zonder bewijs van progressie sinds de start van de eerstelijns
inductietherapie met trastuzumab, pertuzumab en taxaan
c. Eerder behandelde hersenmetastasen die asymptomatisch zijn
i. Hersenmetastasen die eerder zijn

Proefpersonen worden uitgesloten van het onderzoek om een van de volgende
redenen:
1. Eerder zijn behandeld met een tyronsinekinase-remmer die zich richt op HER2-
en/of epidermale groeifactorreceptor (EGFR) waaronder pyrotinib, lapatinib,
tucatinib, neratinib en afatinib (behalve neratinib indien gegeven in de
uitgebreide adjuvante setting en ten minste 12 maanden zijn verstreken vanaf de
laatste dosis neratinib tot de start van het onderzoeksmiddel) of momenteel
deelnemen aan een ander interventioneel klinisch onderzoek
2. Kan om welke reden dan ook geen contrast-MRI van de hersenen ondergaan
3. Voorgeschiedenis van allergische reacties op trastuzumab, pertuzumab of
verbindingen die chemisch of biologisch gelijkaardig zijn aan tucatinib, met
uitzondering van infusiegerelateerde reacties van graad 1 of 2 op trastuzumab
of pertuzumab die met succes werden behandeld, gekende allergie voor een van de
hulpstoffen in de onderzoeksmiddelen, of overgevoeligheid voor muriene eiwitten
4. Positief zijn voor hepatitis B door expressie van oppervlakte-antigeen,
positief voor actieve hepatitis C-infectie of de aanwezigheid van gekende
chronische leverziekte. Proefpersonen die zijn behandeld voor hepatitis
C-infectie zijn toegestaan als ze een gedocumenteerde aanhoudende virologische
respons van ten minste 12 weken hebben, zoals gedocumenteerd volgens de lokale
richtlijnen. De meest recente lokale richtlijnen moeten worden gevolgd met
betrekking tot het testen van hepatitis B-DNA-niveaus door
polymerasekettingreactie (PCR). Proefpersonen met hepatitis B DNA-niveaus
volgens PCR die nucleosideanaloog of andere behandelingen vereisen, komen niet
in aanmerking voor het klinische onderzoek.
5. Proefpersonen waarvan bekend is dat ze positief zijn voor het humaan
immunodeficiëntievirus (hiv) worden uitgesloten als ze aan een van de volgende
criteria voldoen:
a. Aantal CD4+ T-cellen < 350 cellen/µl
b. Detecteerbare hiv-virale belasting
c. Voorgeschiedenis van een opportunistische infectie in de afgelopen 12 maanden
d. Gebruik van stabiele antiretrovirale therapie gedurende < 4 weken
6. Zwanger zijn, borstvoeding geven of van plan zijn zwanger te worden vanaf
het moment van geïnformeerde toestemming tot 7 maanden na de laatste dosis
onderzoeksmiddel
7. Niet in staat zijn om pillen te slikken of een belangrijke
gastro-intestinale ziekte of operatie hebben die de adequate orale absorptie
van geneesmiddelen zou uitsluiten
8. Een sterke CYP2C8-remmer hebben gebruikt binnen 5 halfwaardetijden van de
remmer, of een sterke CYP3A4- of CYP2C8-inductor hebben gebruikt binnen 5 dagen
voorafgaand aan de eerste dosis onderzoeksbehandeling (zie bijlage D en bijlage
E)
9. Huidige aandoeningen hebben van symptomatisch congestief hartfalen,
onstabiele angina pectoris, ongecontroleerde hypertensie, of
hartritmestoornissen of voorgeschiedenis van myocardinfarct binnen 6 maanden
voorafgaand aan randomisatie
10. Andere medische, sociale of psychosociale factoren hebben die, naar het
oordeel van de onderzoeker, de veiligheid of naleving van de
onderzoeksprocedures kunnen beïnvloeden
11. Bewijs binnen 2 jaar voorafgaand aan de start van de onderzoeksbehandeling
van een andere maligniteit waarvoor systemische behandeling nodig was
12. Aanhoudende toxiciteit >= graad 2 van eerstelijns inductietherapie (d.w.z.
trastuzumab, pertuzumab en taxaan) met uitzondering van alopecie, neuropathie
en nageltoxiciteit
13. Aanhoudende diarree >= graad 2 hebben
14. CZS Exclusie - Op basis van de MRI van de hersenen bij de screening en
klinische beoordeling, mogen proefpersonen geen van de volgende voorbeelden
hebben:
a. Symptomatische hersenmetastase na CZS-gerichte lokale therapie
b. Progressie van hersenmetastasen sinds de start van de eerstelijnsbehandeling
met trastuzumab, pertuzumab en taxaan
c. Aanhoudend gebruik van systemische corticosteroïden in een totale dagelijkse
dosis van > 2 mg dexamethason (of equivalent). Voor proefpersonen die
systemische steroïden nodig hebben voor het onder controle houden van
comorbiditeiten (bijv. astma of auto-immuunziekten), mag de dagelijkse dosis
niet hoger zijn dan 2 mg dexamethason (of equivalent).
d. Een onbehandelde hersenlaesie op een anatomische plaats die een risico kan
vormen voor de proefpersoon (bijv. hersenstamlaesies). Proefpersonen die met
succes een lokale behandeling voor dergelijke laesies ondergaan, kunnen, indien
anderszins geschikt, na overleg met en goedkeuring door de medische monitor, de
mogelijkheid krijgen om opnieuw te screenen.
e. Gekende of vermoede leptomeningeale ziekte (LMD) zoals gedocumenteerd door
de onderzoeker
f. Slecht gecontroleerde aanvallen (> 1/week) of andere persistente
neurologische symptomen ondanks CZS-gerichte behandeling voor hersenmetastasen