Fase I open label onderzoek naar de effecten van de eerste toediening van GSK3745417 met of zonder andere geneesmiddelen tegen kanker aan mensen met gevorderde solide tumoren (studie 208850)

Het immuunsysteem speelt een centrale rol bij de bescherming van het lichaam
tegen kanker. Van de immuun checkpoint remmers anti-PD(L)-1 en anti-CTLA-4 is
het therapeutische voordeel bij diverse tumorsoorten aangetoond. Bij sommige
patiënten werd een langdurige respons waargenomen. Toch reageert de meerderheid
van de patiënten niet op monotherapie met checkpoint remmers, deels in ieder
geval door de afwezigheid van een ontstekingscomponent in de tumor. Daarom
wordt er actief gezocht naar strategieën om de immunogeniciteit van de tumor te
vergroten.
Uit preklinische gegevens rijst het sterke vermoeden dat het STimulator van
INterferon Genen (STING) systeem binnen het afweersysteem zorgt voor het
opsporen van de tumor. Daarom kan activatie van het STING systeem in potentie
de aanwezigheid van tumorantigenen en de immunogeniciteit stimuleren. Met STING
agonisten is een sterke en duurzame antitumorrespons waargenomen in
tumormodellen.
Bovendien wijst het effect van STING activatie op de stimulering van
tumorantigenen op een mogelijke synergie met immuun checkpoint modulatoren.
Gezien de elkaar niet overlappende werkingsmechanismen zou de combinatie van
beide typen middelen twee stappen in de immuniteitscyclus van kanker op het
zelfde moment kunnen versterken. Dat zijn de stimulering van tumorantigenen en
de T-cel activatie. Dit zou dan leiden tot een synergistisch anti-tumoreffect.
GSK3745417 is een synthetische STING agonist die ontwikkeld wordt als een
immunostimulerend middel voor de behandeling van kanker. Dit wordt de eerste
studie bij de mens waarin GSK3745417 alleen en in combinatie met andere
immuuntherapeutica toegediend wordt aan proefpersonen met gevorderde solide
tumoren. Als eerste wordt het middel gecombineerd met pembrolizumab, maar
andere middelen en/of toedieningsvormen kunnen worden bij de evaluatie worden
betrokken. Dit gebeurt dan middels een protocolamendement en is afhankelijk van
de biologische motivering, preklinische gegevens en/of nieuwe klinische
informatie.
In deze open dosisescalatie FIH studie worden veiligheid, PK en PD en de eerste
gegevens over de werkzaamheid van GSK3745417 beoordeeld bij proefpersonen met
bepaalde gevorderde of gerecidiveerde solide tumoren, als monotherapie (deel
1), in combinatie met pembrolizumab (deel 2) en mogelijk in combinatie met
andere middelen. Het monotherapie cohortexpansiegedeelte (deel 1B) en de
combinatie met pembrolizumab (deel 2) van het onderzoek kunnen alleen middels
een protocolamendement worden gestart.

De huidige aanvraag is derhalve gericht op het dosisescalatiegedeelte met enkel
GSK3745417 (part 1A).

Amendement 03 (december 2020):
Het onderzoek bestond oorspronkelijk uit deel 1A,1B, 2A en 2B. In deel 1B en 2B
werden de gewenste en ongewenste effecten van de doseringen bij een grotere
groep proefpersonen bestudeerd. Deze delen zijn afgevallen. In deel 2A is de
onderzoeksmedicatie pembrolizumab vervangen voor dostarlimab. Nederland deed
oorspronkelijk al niet mee aan deel 2A en 2B van de studie, en zal hier nu ook
niet aan deelnemen. Verder zijn de optionele PK/PD onderzoeken verwijderd uit
de studie.

Amendement 04 (mei 2021):
Dit protocolamendement is gegenereerd naar aanleiding van de Dear Investigator
Letter (dd 11-02-21) en bevat voornamelijk risico beperkende wijzigingen:
vereisten voor verbeterde cardiale controle, verlaagde dosering en de
bijwerkingensectie. Na goedkeuring van dit protocol zal de inclusie van
patiënten in alle cohorten weer worden hervat.

Amendement oktober 2021:
In mei 2021 is internationaal de toevoeging van dostarlimab per amendement
ingevoerd. In NL waren er echter patentproblemen, waardoor deze toevoeging op
dat moment in NL niet geëffectueerd kon worden. Nu kan de toevoeging van
dostarlimab alsnog in NL worden gerealiseerd. Vandaar dit protocolamendement.

Amendement maart 2022:
In Nederland is een Imaging substudie toegevoegd die in het VU zal
plaatsvinden. Er zal onderzocht worden of GSK3745417 alleen of samen met
dostarlimab invloed heeft op de verspreiding van het middel AraG door het
lichaam, inclusief dat deel van het lichaam waar het afweersysteem van het
lichaam actief is. Daarnaast zal onderzocht worden waar GSK3745417 na
toediening naar toe gaat in het lichaam en of GSK3745417 alleen of samen met
dostarlimab invloed heeft op het rondpompen van bloed door het lichaam,
inclusief het gebied waar de kanker zit.

Amendement 9 (oktober 2023):
De sponsor heeft besloten verdere inclusie in de studie te stoppen, na het
besluit om verdere ontwikkeling van GSK3745417 in solide tumoren te stoppen.
Dit is gebaseerd op recente data die een gebrek aan verwachte activity
tresholds laten zien. Als gevolg hiervan zullen de geplande monotherapie
cohortexpansies (deel 1B) en de cohortexpansie voor combinatie met dostarlimab
(deel 2B) niet geopend worden voor inclusie.
Tevens wordt de imaging substudie gestopt en is deel B van deze studie niet
opgestart.

Primair (ALLEEN DEEL 1A):
Dosisescalatie: Bepaling van de veiligheid, verdraagbaarheid en aanbevolen
dosering voor fase 2, (RP2D) van GSK3745417 als enige middel intraveneus
toegediend aan proefpersonen met bepaalde gevorderde of gerecidiveerde solide
tumoren.
Secundair: (ALLEEN DEEL 1A):
Dosisexpansie: Antitumor activiteit en PK eigenschappen van enkel GSK3745417.

Fase I studie (eerste toediening aan de mens), open-label, niet gerandomiseerd
naar de veiligheid, verdraagbaarheid en eerste indicatie van werkzaamheid van
intraveneuze toedieningen van GSK3745417 alleen (deel 1) of in combinatie (deel
2) met pembrolizumab bij proefpersonen met refractaire of gerecidiveerde solide
tumoren. Elk deel bestaat uit een dosisescalatiefase en een cohortexpansiefase.
Naar schatting zullen ongeveer 300 proefpersonen in de studie worden opgenomen,
ongeveer 120 voor de dosisescalatiecohorten en ongeveer 180 in de
expansiecohorten, inclusief PK/PD, en 6 tumorspecifieke expansiecohorten. Extra
tumorspecifieke cohort(en) en combinaties kunnen toegevoegd worden op basis van
nieuwe (pre-)klinische gegevens.
Deelnemers krijgen in het begin GSK3745417 als monotherapie tijdens de
dosisescalatie in Deel 1A. Deel 2A wordt gestart op basis van een
protocolamendement.
GSK3745417 wordt elke week of om de drie weken toegediend. De onderzoeker
bepaalt de toedieningsfrequentie.
In deel 2A worden opklimmende doseringen van GSK3745417 in combinatie met 200
mg pembrolizumab beoordeeld. In Deel 1B en 2B, krijgen deelnemers een vaste
dosering GSK3745417 (op basis van de gegevens van Deel 1A), hetzij alleen,
hetzij in combinatie met pembrolizumab. Deel 1B en 2B gaan niet meer door.

DEEL 1A: Behandeling met enkel GSK3745417.

Risico: Bijwerkingen van studiemedicatie. Eerste studie bij de mens.
Belasting:
• Wekelijkse bezoeken gedurende 2 jaar.
• Ca. 104 infusen met GSK3745417, 5 min. per infuus van 10 ml .
• Lichamelijk onderzoek: elk bezoek.
• Neurologisch onderzoek: 1 keer
• Bloedafnames: elk bezoek. 15-90 ml bloed per keer.
• echocardiogram (alternatief: MUGA scan): 1 keer en op advies arts
* ECG elke drie weken.
• Holter monitoring: 1 keer.
• Telemetrie: 1 keer, bij patiënten die elke week studiemedicatie toegediend
krijgen
• CT/MRI scan: elke 9 weken (conform standaard).
• Tumorbiopsie: 0-1 keer
• Foto's van huidafwijkingen (in geval van bijwerkingen met huidafwijkingen)
Optioneel:
• Opvragen beelden van 3 scans (CT/MRI) uit laatste jaar: 1 keer

Substudie:beeldvorming:
• Deel A: 3 AraG scans, 1 FDG PET scan.