Stoppen van medicatie bij jarenlang stabiele MS: een gerandomiseerd gecontroleerd onderzoek.

Multiple sclerose (MS) is een invaliderende aandoening van hersenen en
ruggenmerg die meestal jonge mensen tussen de 20 en 40 jaar treft, momenteel
zo*n 17.000 patiënten in Nederland. Door opvlammende ontstekingen (*relapses*)
ontwikkelen patiënten met MS door de jaren heen neurologische
uitvalsverschijnselen die helaas vaak maar gedeeltelijk weer herstellen. Het
beloop is erg variabel, ongeveer 50% van de patiënten wordt zonder behandeling
hulp- en rolstoelafhankelijk na 10-20 jaar, terwijl 15-20% een vorm heeft
waarbij op de lange termijn nauwelijks neurologische verschijnselen zijn. De
afgelopen jaren zijn er voor de behandeling van MS meerdere nieuwe medicijnen
op de markt gekomen die echter allen wel potentieel ernstige bijwerkingen
hebben (zoals bijvoorbeeld bloedstollingsstoornissen, huidafwijkingen bij
injecties en zeldzame maar zeer ernstige ontstekingen en infecties van de
hersenen). Met de komst van deze nieuwe medicatie is het doel van het
behandelen van MS veranderd; we willen de ziekte niet langer alleen remmen,
maar daadwerkelijk stil leggen. Door deze bijgestelde doelen wordt medicatie
vaak in een vroegere fase gestart en wordt de ziekte op agressievere wijze
behandeld. Dit leidt tot betere controle van de ziekte, maar brengt ook een
toegenomen blootstelling aan mogelijke (ernstige) bijwerkingen met zich mee,
terwijl 15-20% van de patiënten op medicatie ook stabiel zou zijn gebleven
zonder medicatie. Als jarenlang geen ziekteactiviteit is vertoond, rijst dan
ook regelmatig de vraag bij artsen en patiënten of de behandeling gestopt kan
worden. Op deze vraag - hoewel van groot medisch en maatschappelijk belang -
ontbreekt echter ieder antwoord, want tot nog toe is hier geen (inter)nationaal
onderzoek naar gedaan. Deze studie onderzoekt of we bij patiënten die minimaal
5 jaar geen tekenen van ontsteking hebben vertoond, veilig de behandeling
kunnen stoppen.

Deze studie zal onderzoeken of het veilig is om immunomodulerende therapie te
staken bij patiënten met multiple sclerose die de afgelopen vijf jaar geen
tekenen van inflammatoire ziekteactiviteit hebben vertoond.

Primaire onderzoeksvraag:
- Kan eerstelijns immunomodulerende therapie veilig gestaakt worden bij
patiënten met stabiele relapsing-onset MS, zonder terugkeer van inflammatoire
ziekteactiviteit (klinisch of radiologisch)?

Secundaire onderzoeksvragen:
- Heeft het staken van eerstelijns immunomodulerende therapie effect op
progressie van invaliditeit?
- Heeft het staken van eerstelijns immunomodulerende therapie een positief
effect op kwaliteit van leven?
- Wat is het effect van het staken van eerstelijns immunomodulerende therapie
op individuele MRI-afwijkingen (aantal laesies, atrofie)
- Is het mogelijk om terugkeer van inflammatoire activiteit te voorspellen met
biomarkers (neurofilament light) of patiëntkarakteristieken (zoals
ziekteactiviteit voorafgaand aan immunomodulerende therapie)?
- Indien er terugkeer is van inflammatoire ziekteactiviteit na staken van
immunomodulerende therapie, leidt het herstarten van therapie dan opnieuw tot
NEDA (no evidence of disease activity) en hoe zo ja, lang duurt het voordat
NEDA opnieuw bereikt is?
- Indien er terugkeer is van inflammatoire ziekteactiviteit na stake van
immunomodulerende therapie, is er dan verschil tussen de verschillende
immunomodulerende middelen?
- Is het stoppen van immunomodulerende therapie geassocieerd met OCT en
Eyetracker metingen?
- Is het mogelijk om (terugkeer van) ziekteactiviteit te detecteren en
eventueel voorspellen met digitale biomarkers verzameld via de apps MS sherpa
en Neurokeys?

De studie is een multi-center, rater blinded, randomized controlled trial waar
meerdere centra binnen Nederland aan zullen deelnemen. Patiënten met MS die in
de afgelopen vijf jaar geen tekenen van inflammatoire ziekteactiviteit hebben
vertoond onder immunomodulerende therapie, worden geïncludeerd. Er worden 130
patiënten geïncludeerd; 65 patiënten die doorgaan met hun medicatie, en 65
patiënten die hun medicatie staken. Middels randomisatie zullen patiënten in
één van deze twee groepen worden ingedeeld. Deze twee groepen zullen vervolgens
met elkaar worden vergeleken, waarbij gekeken wordt naar het optreden van
nieuwe inflammatoire ziekteactiviteit: nieuwe schubs en/of nieuwe tekenen van
inflammatie op MRI-hersenen. Patiënten in beide groepen zullen bij de start van
het onderzoek, na 3, 6, 12, 18 en 24 maanden beoordeeld worden. Deze
beoordeling bestaat uit een klinische beoordeling (EDSS en MSFC-score),
radiologische beoordeling (MRI-hersenen), vragenlijsten en serumonderzoek
(neurofilament light). Bij patiënten in Amsterdam UMC wordt op baseline, na 3,
12 en 24 maanden tevens oogonderzoek gedaan middels OCT-scan en Eyetracker.
Daarnaast worden eventueel twee apps geïnstalleerd op de smartphone van de
patiënt, MS sherpa en Neurokeys, waarmee digitale biomarkers worden verzameld.
Zowel de uitvoerend onderzoeker van de klinische beoordeling, als de radioloog
die de MRI-hersenen beoordeelt, zullen geblindeerd zijn voor de interventie.

Aan het einde van de studie wordt patiënten gevraagd of ze willen deelnemen aan
een extensiefase van de studie. Patiënten die gerandomiseerd waren in 'doorgaan
met medicatie', wordt de mogelijkheid geboden om alsnog te stoppen met hun
medicatie, met dezelfde frequentie als tijdens het tijdens de studie. De
overige patiënten worden 1x/jaar gedurende 2 jaar vervolgd.

Het staken van eerstelijns immunomodulerende therapie.

Patiënten in zowel de controlegroep als de interventiegroep zullen aan het
begin van de studie, en na 3, 6, 12, 18 en 24 maanden onderzocht worden.
Hierbij wordt klinisch onderzoek gedaan middels EDSS en MSFC, wordt een
MRI-hersenen met contrast verricht, worden vragenlijsten afgenomen en zal
bloedonderzoek worden afgenomen. Daarnaast wordt eventueel OCT/Eyetracker
gedaan, alleen bij patiënten in het Amsterdam UMC, en op baseline, na 3, 12 en
24 maanden. Reguliere zorg voor MS-patiënten die immunomodulerende medicatie
gebruiken bestaat minimaal uit een jaarlijkse evaluatie, meestal inclusief
MRI-hersenen. Patiënten zullen voor dit onderzoek dus vaker naar het ziekenhuis
komen en er zal een uitgebreidere evaluatie plaatsvinden dan in de reguliere
zorg. Daarnaast worden eventueel twee apps geïnstalleerd op de smartphone van
de patiënt (MS sherpa en Neurokeys). Via MS sherpa wordt de patiënt elke 2
weken gevraagd om drie korte tests te verrichten, die in totaal ongeveer 5
minuten per keer duren. Neurokeys vervangt het toetsenbord van de smartphone
van de patiënt en verzameld data op de achtergrond bij normaal gebruik van de
smartphone; patiënten hoeven hiervoor geen extra handelingen te verrichten.

Het belangrijkste risico van de interventie is het terugkeren van inflammatoire
ziekteactiviteit na staken van immunomodulerende therapie. Om dit te monitoren
is een veiligheidsstrategie opgesteld (go-no-go strategie). Er wordt een
interim analyse gedaan na 40,70 en 100 inclusies. Hierbij wordt het aantal
patiënten met terugkeer van inflammatoire ziekteactiviteit (gedefinieerd als
een geobjectiveerde relapse, of 3 of meer laesies op T2-gewogen MRI-opnames, of
2 of meer gadolinium aankleurende laesies op T1-gewogen post-contrast
MRI-opnames), geteld in zowel de groep die stopt met medicatie, als de groep
die doorgaat met medicatie. Als er in de stop-groep méér patiënten zijn met
terugkeer van inflammatoire ziekteactiviteit dan in de doorgaan-groep, en het
95% betrouwbaarheidsinterval van het verschil in proportie patiënten met
terugkeer van ziekteactiviteit tussen beide groepen bevat de 0 niet, dan wordt
prematuur beëindigen van de studie besproken met de DSMB.