Een fase 1/2-onderzoek met selectieve RET-remmers, BLU-667, bij patiënten met schildklierkanker, niet-kleincellige longkanker (NSCLC) en andere uigezaaide solide tumoren

1. Patiënt is >= 18 jaar oud.
2. Diagnose tijdens dosisescalatie (Fase 1) - pathologisch gedocumenteerde,
definitief gediagnosticeerde niet-reseceerbare gevorderde vaste tumor.
• Van alle patiënten die werden behandeld met doses > 120 mg per dag was
vereist dat zij MTC hadden, of een RET-veranderde vaste tumor volgens
plaatselijke beoordeling van tumorweefsel en/of bloed.
• Patiënten in Fase 1 verrijking moeten MTC hebben of een RET-veranderde vaste
tumor volgens plaatselijke beoordeling van tumorweefsel en/of bloed.
3. Diagnose tijdens dosisuitbreiding (fase 2) - alle patiënten (behalve
patienten met MTC die in groep 3 en 4 zijn ingedeeld) moeten een oncogene
RET-fusie of mutatie (exclusief synonieme, frameshift, en nonsense mutaties) in
vaste tumor hebben, zoals is vastgesteld door plaatselijk of centraal testen
van de tumor of circulerend tumor-nucleïnezuur in het bloed, zoals hieronder
beschreven. Voor een overzicht van veel voorkomende oncogene mutaties,
raadpleeg bijlage 6.
• Groep 1 - Patiënten moeten pathologisch gedocumenteerde, definitief
gediagnosticeerde plaatselijk gevorderde of gemetastaseerde NSCLC met een
RET-fusie hebben die voorheen is behandeld met op platinum-gebaseerde
chemotherapie.
• Groep 2 - Patiënten moeten pathologisch gedocumenteerde, definitief
gediagnosticeerde, lokaal gevorderde of metastatische NSCLC hebben met een
RET-fusie die niet eerder behandeld werd met op platinum-gebaseerde
chemotherapie, inclusief die
die geen systemische therapie hebben gehad. Eerdere platina-chemotherapie in
de neoadjuvante en adjuvante instelling is toegestaan **als de laatste dosis van
platina was 4 maanden of meer vóór de eerste dosis onderzoeksgeneesmiddel.
• Groep 3 - Patiënten moeten pathologisch gedocumenteerde, definitief
gediagnosticeerde gevorderde MTC hebben die progressie heeft vertoond binnen 14
maanden voorafgaand aan het screeningsbezoek en welke voorheen is behandeld met
cabozantinib en/of vandetanib.
• Groep 4 - Patiënten moeten pathologisch gedocumenteerde, definitief
gediagnosticeerde, gevorderde MTC hebben die binnen 14 maanden voor het
Screeningsbezoek gevorderd is en niet eerder behandeld werd met cabozantinib
en/of vandetanib.
• Groep 5 - Patiënten moeten pathologisch gedocumenteerde, definitief
gediagnosticeerde, gevorderde vaste tumor met een oncogene RET-fusie hebben, ze
moeten voorheen behandeld zijn met standaardbehandeling geschikt voor het
tumortype (tenzij er geen geaccepteerde standaard behandeling is voor het tumor
type of als de onderzoeker heeft bepaald dat de standaard behandeling niet
geschikt is) en ze moeten niet geschikt zijn voor een van de andere groepen.
• Groep 6 - Patiënten moeten pathologisch gedocumenteerde, definitief
gediagnosticeerde, gevorderde vaste tumor met een oncogene RET-fusie of
-mutatie hebben, die eerder werd behandeld met een eerdere selectieve TKI die
RET remt, zoals LOXO-292.
• Groep 7 - Patiënten moeten pathologisch gedocumenteerde, definitief
gediagnosticeerde, gevorderde vaste tumor met een oncogene RET-mutatie hebben,
voorheen behandeld met standaardbehandeling, geschikt voor het tumortype en
niet geschikt voor een van de andere groepen.
4. De patiënt moet lijden aan een niet-reseceerbare ziekte. Voor protocol
amendement 9, patienten die gevorderd zijn na standaardtherapie of die niet
adequaat op de standaardtherapie heeft gereageerd, of de patiënt moet de
intolerant zijn voor de beschikbare standaardtherapieën of de arts heeft
beoordeeld dat de standaardbehandeling niet geschikt is, of er mag geen
geaccepteerde standaardtherapie voor zijn ziekte zijn.
5. Patiënten met dosisuitbreiding (Fase 2), in alle groepen (behalve groep 7)
moeten een meetbare ziekte hebben volgens RECIST v1.1 (of RANO, indien van
toepassing voor het tumortype).
6. De patiënt stemt toe in het aanleveren van tumorweefsel (opgeslagen, indien
beschikbaar, of een nieuwe biopsie) voor bevestiging van RET-status, en is
bereid een tumorbiopsie tijdens behandeling te overwegen, indien dit veilig en
medisch uitvoerbaar wordt geacht door de behandelend onderzoeker. Voor Fase 2,
Groep 6, moeten patiënten een voorbehandelingsbiopsie ondergaan om de
basis-RET-status in het tumorweefsel te bepalen.
7. Patiënt heeft een Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG)
performancestatus (PS) van 0-1.
8. De patiënt geeft geïnformeerde instemming om aan het onderzoek deel te
nemen.

1. De kanker van de patiënt heeft een bekende verandering van primaire driver
anders dan RET. Bijvoorbeeld NSCLC met een doelbare mutatie in EGFR, ALK, ROS1,
of BRAF; colorectaal met een oncogene KRAS-, NRAS- of BRAF-mutatie.
Onderzoekers moeten de inschrijving met Sponsor bespreken met betrekking tot
co-mutaties.
2. De patiënt heeft één van de volgende gevallen binnen 14 dagen voorafgaand
aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel:
a. Aantal bloedplaatjes < 75 × 109/l.
b. Absoluut aantal neutrofielen (ANC) < 1,0 × 109/l.
c. Hemoglobine < 9,0 g/dl (rode bloedceltransfusie en erytropoëtine kunnen
worden gebruikt om ten minste 9,0 g/dl te bereiken, maar moeten ten minste 2
weken voor de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel zijn toegediend).
d. Aspartaat-aminotransferase (AST) of alanine-aminotransferase (ALT) > 3 × de
bovengrens van normaal (ULN) als er geen levermetastasen aanwezig zijn; > 5 ×
ULN als er levermetastasen aanwezig zijn.
e. Totale bilirubine > 1,5 × ULN; > 3 × ULN met directe bilirubine > 1,5 × ULN
in aanwezigheid van de ziekte van Gilbert.
f. Geschatte (Cockroft-Gault-formule) of gemeten creatinineklaring < 40 mL/min.
g. Totaal serum fosfor > 5.5 mg/dL.
3. De patiënt heeft een QTcF > 470 msec. De patiënt heeft een voorgeschiedenis
van verlengd QT-syndroom of Torsades de pointes. De patiënt heeft een familiale
voorgeschiedenis van verlengd QT-syndroom.
4. De patiënt heeft klinisch significante, ongecontroleerde hart- en
vaatziekte, waaronder congestief hartfalen van Graad III of IV volgens de
classificatie van de New York Heart Association (NYHA); hartinfarct of
instabiele angina in de afgelopen 6 maanden, ongecontroleerde hypertensie of
klinisch significante ongecontroleerde aritmieën, waaronder bradyaritmieën die
QT-verlenging kunnen veroorzaken (bijv. hartblok van tweede graad van Type II
of hartblok van derde graad).
5. De patiënt heeft metastasen in het centrale zenuwstelsel (CZS) of een
primaire CZS-tumor die geassocieerd wordt met progressieve neurologische
symptomen of heeft toenemende doses corticosteroïden nodig om de CZS-ziekte te
bestrijden. Als een patiënt corticosteroïden nodig heeft voor de behandeling
van de CZS-ziekte, moet de dosis stabiel zijn geweest gedurende de 2 weken
voorafgaand aan C1D1.
6. Aanwezigheid van klinische symptomische interstitiele longziekte of
interstitiele longontsteking waaronder stralings-longontsteking (bv met invloed
op dagelijkse activiteiten of behoeven van therapeutische interventie).
7. Patiënt ontving de volgende antikankertherapie:
a. Systemische antikankertherapie (behalve immunotherapie of andere)
antilichaamtherapieën) en alle vormen van radiotherapie binnen 14 dagen of 5
half levens
voorafgaand aan de eerste IMP-dosis. IMP kan binnen deze wash-out worden gestart
termijnen indien door de onderzoeker beschouwd als veilig en in de beste staat
belang van de patiënt voorafgaande goedkeuring door de sponsor
b. Elke immunotherapie of andere antilichaamtherapie binnen 28 dagen
voorafgaand aan de
1e dosis IMP (immuungerelateerde toxiciteit moet zijn verdwenen tot <
Graad 2 voorafgaand aan het starten van IMP)
8. Patiënten met dosisuitbreiding in Groepen 1-5 en 7 (Fase 2): de patiënt werd
eerder behandeld met een selectieve RET-remmer zoals selpercatinib.
9. De patiënt ontving de steun van de neutrofiele groeifactor binnen 14 dagen
na de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel.
10. De patiënt heeft behandeling nodig met een verboden medicijn of
kruidenremedie (zoals gespecificeerd in Bijlage 2) die niet kan worden
stopgezet ten minste 2 weken voor aanvang van de toediening van het
onderzoeksgeneesmiddel. BLU-667 kan worden gestart binnen 14 dagen of 5
halfwaardetijden na eerdere behandeling indien de Onderzoeker dit veilig en in
het belang van de patiënt acht, met voorafgaande toestemming van de sponsor.
11. De patiënt heeft een belangrijke chirurgische procedure ondergaan binnen 14
dagen na de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel (procedures zoals het
plaatsen van een centrale veneuze katheter, een tumornaaldbiopsie, en het
plaatsen van een voedingssonde worden niet beschouwd als belangrijke
chirurgische procedures).
12. De patiënt heeft een voorgeschiedenis van een andere primaire maligniteit
die in het afgelopen jaar werd gediagnosticeerd of therapie (behalve
anti-hormonale therapie voor ondehoud)heeft vereist. De volgende eerdere
maligniteiten zijn niet exclusief: volledig gereseceerde basale cel en
plaveiselcel huidkanker, curatief behandelde gelokaliseerde prostaatkanker,
curatief behandelde gelokaliseerde schildklierkanker, en volledig gereseceerd
carcinoom in situ van om het even welke plaats.
13. De patiënt is niet bereid of niet in staat om aan geplande bezoeken, het
geneesmiddellentoedieningsplan, laboratoriumtests, of andere
onderzoeksprocedures en onderzoeksbeperkingen te voldoen.
14. Vrouwen die niet bereid zijn, tenzij ze postmenopauzaal of chirurgisch
steriel zijn, om zich te onthouden van geslachtsgemeenschap of om zeer
effectieve anticonceptie te gebruiken tijdens de periode van toediening van het
onderzoeksgeneesmiddel en gedurende ten minste 14 dagen na de laatste dosis van
het onderzoeksgeneesmiddel. Mannen die niet bereid zijn, tenzij ze chirurgisch
steriel zijn, om zich te onthouden van geslachtsgemeenschap of om zeer
effectieve anticonceptie gebruiken tijdens de periode van toediening van het
onderzoeksgeneesmiddel en gedurende ten minste 7 dagen na de laatste dosis van
het onderzoeksgeneesmiddel. Zie Afdeling 9.6.1 voor aanvaardbare
anticonceptiemethoden.
15. Zwangere vrouwen, zoals gedocumenteerd door een serum-bèta-humaan
choriongonadotrofine (β-hCG) zwangerschapstest consistent met zwangerschap,
verkregen binnen 7 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van het
onderzoeksgeneesmiddel. Vrouwen met β-hCG-waarden die binnen het bereik van
zwangerschap liggen, maar niet zwanger zijn (fout-positieve uitslagen) kunnen
met schriftelijke toestemming van de Sponsor worden ingeschreven, nadat
zwangerschap werd uitgesloten. Vrouwen die niet-vruchtbaar zijn (langer dan één
jaar na de menopauze; bilaterale afbinding van eileiders; bilaterale
oophorectomie; hysterectomie) hebben geen serumtest β-hCG nodig.
16. Indien vrouw, patiënt geeft borstvoeding.
17. De patiënt heeft eerdere of actuele klinisch significante ziekte, medische
toestand, chirurgische voorgeschiedenis, fysieke bevinding, of
laboratoriumafwijking die, volgens de Onderzoeker of sponsor, de veiligheid van
de patiënt zou kunnen beïnvloeden; de absorptie, de distributie, het
metabolisme, of de uitscheiding van het onderzoeksgeneesmiddel zou kunnen
veranderen; of de beoordeling van onderzoeksresultaten zou kunnen schaden.