Deze studie is overgegaan naar CTIS onder nummer 2023-506352-24-00 raadpleeg het CTIS register voor de actuele gegevens. Primaire doelstellingen: • Het beoordelen van de werkzaamheid van een 48 weken durende kuur met mavacamten in vergelijking met…
ID
Bron
Verkorte titel
Aandoening
- Hartaandoeningen, congenitaal
- Hart- en vaataandoeningen, congenitaal
Synoniemen aandoening
Betreft onderzoek met
Ondersteuning
Onderzoeksproduct en/of interventie
Uitkomstmaten
Primaire uitkomstmaten
Primaire eindpunten:
• Verandering vanaf baseline in KCCQ-23 CSS in week 48
• Verandering vanaf baseline in pVO2 in week 48
Secundaire uitkomstmaten
Secundaire eindpunten:
• Verandering vanaf baseline in VE/VCO2-helling tot week 48
• Percentage deelnemers met minstens 1 klasse NYHA-verbetering vanaf baseline
tot week 48
• Percentage deelnemers met (1) pVO2 >= 1,5 ml/kg/min en NYHA-verbetering
>= 1; of (2) pVO2 >= 3 ml/kg/min en geen verergering van NYHA, vanaf baseline tot
week 48
• Verandering in NT-proBNP vanaf baseline tot week 48
• Verandering in cTn-T vanaf baseline tot week 48
• Verandering in HCMSQ-SoB-domein vanaf baseline tot week 48
• Tijd tot eerste MACE-plus-voorvallen gedefinieerd als eender welk CV
overlijden, niet-fataal myocardinfarct, niet-fatale beroerte, ziekenhuisopname
voor hartfalen of ziekenhuisopname voor aritmie of geschikte ICF therapie
Achtergrond van het onderzoek
De werkzaamheid van veelgebruikte geneesmiddelen om symptomatische patiënten
met nHCM te behandelen (bètablokkers, verapamil en diltiazem) kan worden
beperkt door bijwerkingen en bradycardie. Bijgevolg zijn er veiligere en
doeltreffendere behandelingen om de symptomen te verminderen en de functionele
capaciteit van patiënten met nHCM te verhogen door de recente gezamenlijke
commissie van de Amerikaanse vereniging voor cardiologie/Amerikaanse
hartvereniging (ACC/AHA) inzake richtlijnen voor de klinische praktijk
geïdentificeerd als onvervulde medische behoeften.
Volgens de opdrachtgever heeft mavacamten het potentieel om aan deze onvervulde
behoefte te voldoen. In tegenstelling tot huidig beschikbare behandelingen is
mavacamten een first-in-class, selectieve en omkeerbare modulator van cardiale
myosine die zich richt op de onderliggende pathofysiologie van de ziekte.
Dyspneu en vermoeidheid zijn de meest voorkomende symptomen gemeld door
patiënten met nHCM. Dyspneu in verband met nHCM kan worden toegeschreven aan
verminderde LV-compliantie als kenmerk van HCM. De vorming van een buitensporig
aantal kruisbruggen tussen myosine en actine die aanhouden tijdens diastole bij
patiënten met HCM vermindert de diastolische compliantie. Verminderde
LV-compliantie verhoogt de vullingsdruk van het linkerventrikel (LVFP) die weer
de LA-druk verhoogt en daardoor afscheiding van vloeistof in het longweefsel
veroorzaakt. Het opgehoopte vocht in de longen veroorzaakt vooral bij
inspanning dyspneu. Mavacamten kan dyspneu verminderen door de LV-compliantie
te verhogen door het aantal kruisbruggen die tijdens diastole aanhouden, te
verminderen. Verhoogde LV-compliantie vermindert de verhoogde LVFP die dyspneu
veroorzaakt.
Bètablokkers en niet-dihydropyridine calciumkanaalblokkeerders worden vaak
gebruikt om patiënten met symptomatische nHCM te behandelen, maar in
tegenstelling tot mavacamten, richten ze zich niet op de abnormale vorming van
kruisverbindingen die de onderliggende factor van de ziekte zijn. Therapie met
deze geneesmiddelen kan worden beperkt door bijwerkingen.
Gegevens uit klinische onderzoeken met mavacamten suggereren dat mavacamten een
mogelijk veilige behandelingsoptie kan bieden om symptomen te verminderen en
het inspanningsvermogen te verhogen bij patiënten met nHCM.
Doel van het onderzoek
Deze studie is overgegaan naar CTIS onder nummer 2023-506352-24-00 raadpleeg het CTIS register voor de actuele gegevens.
Primaire doelstellingen:
• Het beoordelen van de werkzaamheid van een 48 weken durende kuur met
mavacamten in vergelijking met placebo op de door patiënten gerapporteerde
gezondheidsstatus (symptomen en fysieke beperkingen)
• Het beoordelen van de werkzaamheid van een 48 weken durende kuur met
mavacamten in vergelijking met placebo op inspanningsvermogen
Belangrijkste secundaire doelstellingen:
• Het evalueren van de effecten van mavacamten op inspanningsvermogen zoals
gemeten aan de hand van VE/VCO2
• Het evalueren van de effecten van mavacamten op de NYHA-classificatie
• Het evalueren van de effecten van mavacamten op de samenstelling van NYHA en
pVO2
• Het evalueren van de effecten van mavacamten op cardiale biomarkers van
hartwandspanning
• Het evalueren van de effecten van mavacamten op cardiale biomarkers van
myocardiaal letsel
• Het evalueren van de effecten van mavacamten op door patiënten gerapporteerde
kortademigheid
• Het evalueren van de effecten van mavacamten op de samenstelling van
cardiovasculaire voorvallen
Onderzoeksopzet
CV027031 is een fase-3, dubbelblind, gerandomiseerd, placebogecontroleerd,
multicentrisch, internationaal onderzoek in parallelle groepen ter evaluatie
van de veiligheid, verdraagbaarheid en werkzaamheid van mavacamten in
vergelijking met placebo bij deelnemers met symptomatische nHCM. Het onderzoek
zal ongeveer 420 deelnemers randomiseren in 180 centra in een verhouding van
1:1 naar mavacamten en placebo. Randomisatie wordt gestratificeerd volgens New
York Heart Association (NYHA)-klasse (II of III), soort lichaamsbeweging
(loopband of hometrainer), gebied (Azie*, Noord-Amerika, Europa en de rest van
de wereld) en gebruik van be*tablokkers bij baseline (ja/nee). Alle deelnemers
zullen een dubbelblinde onderzoeksbehandeling krijgen vanaf het moment dat de
eerste deelnemer wordt gerandomiseerd tot de laatst gerandomiseerde deelnemer
48 weken onderzoeksbehandeling heeft voltooid. Om aan het onderzoek deel te
nemen, moeten deelnemers het volgende hebben: 1) New York Heart Association
(NYHA) functionele classificatie II of III en klinische samenvattingsscore voor
de vragenlijst over cardiomyopathie van Kansas City-23 (KCCQ-23 CSS) <= 80 2)
Verhoogde cardiale wandspanning (verhoogde N-terminaal pro-breinnatriuretisch
peptide/breinnatriuretisch peptide volgens de in het protocol beschreven
drempels) 3) Cardiale wanddikte >= 15 mm (of >= 13 mm in geval van
familiegeschiedenis) 4) Ejectiefractie linkerventrikel (LVEF) >= 60% 5)
Diastolische disfunctie van het linkerventrikel (E/e' > 14 OF
linkeratriumvolume-index > 34 ml/m2 OF myocardiale schade zoals gei*ndiceerd
door verhoogde cardiale troponine > 99e percentiel van de bovengrens van de
normaalwaarde van de door het analyserende laboratorium gebruikte test 6)
Uitstroombaangradie*nt van het linkerventrikel < 30 mmHg in rust en < 50 mmHg
na provocatie (Valsalva en na lichaamsbeweging). Er kunnen geen cardiale
geneesmiddelen worden gestart of stopgezet en de dosis mag niet worden
aangepast binnen 2 weken voor de screening en tot de dag van de randomisatie.
In week 48 na de onderzoeksbehandeling worden de effecten van mavacamten op de
gezondheidstoestand (symptomen en fysieke beperkingen) in vergelijking met
placebo beoordeeld aan de hand van verandering vanaf baseline in KCCQ-23 CSS en
het effect op het inspanningsvermogen aan de hand van verandering vanaf
baseline in piek-zuurstofverbruik (pVO2). De 2 primaire eindpunten werden
geselecteerd om de symptomen en functionele beperkingen te beoordelen die het
vaakst door deelnemers met nHCM als storend werden gemeld: inspanningsdyspneu,
vermoeidheid en beperkt inspanningsvermogen.
Onderzoeksproduct en/of interventie
Onderzoeksinterventie voor CV027031 Geneesmiddel Sterkte IP/Non-IP/AxMP Mavacamten 1 mg, 2,5 mg, 5 mg, 10 mg en 15 mg OP Met PBO vergelijkbare N.v.t. OP mavacamten, orale capsule
Inschatting van belasting en risico
In het algemeen is het baten-risicoprofiel van mavacamten positief en
rechtvaardigt het verdere evaluatie in de populatie met nHCM die een hoge
onvervulde medische behoefte heeft. Dit onderzoek werd ontworpen met geschikte
maatregelen om eventueel mogelijke gezondheidsrisico's voor deelnemende
patiënten te controleren en te minimaliseren.
Rekening houdend met de klinische ervaring met mavacamten tot nu toe en de mate
van controle en voorzorgsmaatregelen die deel uitmaken van het
onderzoeksprotocol, omvat deelname aan dit onderzoek een aanvaardbaar risico
voor patiënten die voldoen aan de inclusie-/exclusiecriteria en die toestemmen
om deel te nemen aan het onderzoek.
Een onafhankelijke commissie voor gegevenscontrole (Data Monitoring Committee,
DMC) is verantwoordelijk voor het waarborgen van de belangen van de
onderzoeksdeelnemers door gedurende het hele onderzoek veiligheids gegevens te
controleren. De DMC en de opdrachtgever evalueren het baten-risicoprofiel van
het onderzoek continu. Deze evaluatie is gebaseerd op alle beschikbare
gegevens, met vooral aandacht voor: (i) AE's of andere veiligheidstendensen in
dit of eender welk ander klinisch onderzoek van BMS-986427, waarvan de
kenmerken, de ernst en/of frequentie suggereren dat deelnemers zouden worden
blootgesteld aan een onredelijk en aanzienlijk risico op ziekte of letsel; (ii)
nieuwe gegevens die onredelijk en aanzienlijk risico op ziekte of letsel
suggereren.
Als dergelijke evaluatie suggereert dat het baten-risicoprofiel van het
onderzoek ongunstig is geworden voor deelnemers, zal de opdrachtgever de
inschrijving en/of behandeling pauzeren tot verdere evaluatie van de gegevens
en kan interactie met de geschikte gezondheidsautoriteit(en) over mogelijke
acties plaatsvinden. Dergelijke acties zijn o.a. (maar zijn niet beperkt tot)
voortzetting van het onderzoek, aanzienlijke aanpassing of beëindiging van het
onderzoek.
Publiek
Sierra Point Parkway 1000
Brisbane, CA 94005
US
Wetenschappelijk
Sierra Point Parkway 1000
Brisbane, CA 94005
US
Landen waar het onderzoek wordt uitgevoerd
Leeftijd
Belangrijkste voorwaarden om deel te mogen nemen (Inclusiecriteria)
1. Deelnemers moeten tenminste 18 jaar zijn of de plaatselijke
meerderjarigheidsleeftijd hebben op het tijdstip van ondertekening van de
gei*nformeerde toestemming 2. Een vrouwelijke deelnemer komt in aanmerking voor
deelname als ze niet zwanger is of geen borstvoeding geeft en als minstens 1
van de volgende voorwaarden van toepassing is: (1) Ze is geen vrouw van
vruchtbare leeftijd OF (2) Ze is een vrouw van vruchtbare leeftijd en gebruikt
tijdens de interventieperiode en minstens 4 maanden na de laatste dosis
onderzoeksinterventie een uiterst doeltreffende anticonceptiemethode 3. Er zijn
geen bijkomende anticonceptiemethoden vereist voor mannelijke deelnemers 4.
Diagnose van HCM in overeenstemming met de huidige richtlijnen van de
Amerikaanse raad voor cardiologie (American College of Cardiology
Foundation)/Amerikaanse vereniging voor cardiologie en de Europese vereniging
voor cardiologie 5. Piek LVOT-drukgradie*nt < 30 mmHg in rust en < 50 mmHg met
provocatie (Valsalva-manoeuvre en stress-echocardiografie) 6. CPET:
gedocumenteerde zuurstofsaturatie in rust > 90% bij de screening. Kan rechtop
een CPET uitvoeren en heeft een respiratoire ruilverhouding (respiratory
exchange ratio, RER) >= 1,0 bij de screening per centrale uitlezing. Als de RER
tussen 0,91 en 1,0 ligt, kan de deelnemer worden ingeschreven als het centrale
CPET-laboratorium bepaalt dat de piekinspanning is bereikt. Deelnemers met
minder dan een piekprestatie kunnen niet worden ingeschreven voor aandoeningen
zoals beschreven in de CPET-laboratoriumhandleiding 7. New York Heart
Association (NYHA)-klasse II of III 8. NT-proBNP >= 200 pg/ml of BNP >= 70 pg/ml
9. LVEF >= 60% 10. KCCQ-23 CSS Score <= 85 bij screening
Belangrijkste redenen om niet deel te kunnen nemen (Exclusiecriteria)
Medische aandoeningen die verband houden met HCM - Gekende infiltratieve of
stapelingsziekte die cardiale hypertrofie veroorzaakt die nHCM simuleert, zoals
de ziekte van Fabry, amyloi*dose of het syndroom van Noonan met LV hypertrofie
Opmerking: Onderzoekers mogen deelnemers niet screenen die uitgebreide
Echo-kenmerken hebben die wijzen op amyloïdose, inclusief abnormale global
longitudinale spanning in de setting van een passend klinisch beeld, waaronder
een lage spanning op het ECG en ernstig verhoogd NT-proBNP of BNP
- Voorgeschiedenis van onverklaarde syncope binnen 6 maanden vo*o*r de
screening - Voorgeschiedenis van aanhoudende ventriculaire tachycardie (> 30
seconden) binnen 6 maanden vo*o*r de screening - Paroxysmale of persisterende
(niet-permanente) AF gedetecteerd op het moment van de screening. Permanente AF
is toegelaten als de deelnemer antistolling neemt en de onderzoeker meent dat
de hartslag voldoende onder controle is - CV ziekten of behandelingen die naar
de mening van de onderzoeker de onvoorspelbaarheid of verandering van het
klinische beloop van de deelnemer kunnen verhogen - Acuut hartfalen vanaf 4
weken vo*o*r de screening tot randomisatie - Coronaire hartziekte die
interventie vereist, inclusief Myocardinfarct (verhoging van hartenzymen in
combinatie met symptomen van ischemie of nieuwe ischemische ecg-veranderingen),
coronaire bypassoperatie of een andere grote CV operatie, beroerte of
kortstondige ischemische aanval in de afgelopen 90 dagen - Vrouwen die
borstvoeding geven of zwangere vrouwen Eerdere/gelijktijdige behandeling -
Eender welke aanpassingen aan be*tablokkers, verapamil of diltiazem binnen 2
weken vo*o*r de screening en tot de dag van randomisatie. - Gelijktijdig
gebruik van sterke remmers van cytochroom P450 (CYP) 2C19 Opmerking: Het
gebruik moet worden gestaakt gedurende minimaal 5 eliminatiehalfwaardetijden
voorafgaand aan de eerste dosis van de onderzoeksinterventie. Andere
exclusiecriteria - Eender welke andere ernstige aandoening die naar de mening
van de onderzoeker deelname aan het onderzoek en opvolging kan verhinderen,
inclusief actieve besmetting met COVID-19 4 weken voorafgaand aan de screening
tot randomisatie - Afronding van een onderzoek met een onderzoekshulpmiddel <
30 dagen voorafgaand aan screening of een geneesmiddel <5 halfwaardetijden
vo*o*r de screening - Deelnemers die een onderzoek met mavacamten of aficamten
hebben afgerond - Deelnemend aan een andere studie en een onderzoeksbehandeling
krijgt (onderzoekshulpmiddel of geneesmiddel) anders dan de
onderzoeksinterventie die in deze studie wordt gegeven
Opzet
Deelname
In onderzoek gebruikte producten en hulpmiddelen
Opgevolgd door onderstaande (mogelijk meer actuele) registratie
Geen registraties gevonden.
Andere (mogelijk minder actuele) registraties in dit register
Geen registraties gevonden.
In overige registers
| Register | ID |
|---|---|
| CTIS | CTIS2023-506352-24-00 |
| EudraCT | EUCTR2021-005329-26-NL |
| ClinicalTrials.gov | NCT05582395 |
| CCMO | NL82368.091.22 |