Beoordeling van klinisch neurofysiologische biomarkers voor de differentiatie van neurodegeneratieve aandoening versus niet-neurologische stoornis bij patiënten met milde cognitieve stoornissen.

Cognitieve stoornissen zijn een toenemend probleem binnen de moderne
samenleving. In 2018 leden, naar schatting, 270.000 mensen aan een vorm van
dementie in Nederland. Door de stijgende levensverwachting zal dit aantal
hoogst waarschijnlijk verdubbeld zijn voor 2040. De ziekte van Alzheimer is de
meest voorkomende neurodegeneratieve oorzaak van dementie en omvat ongeveer
twee derde van alle patiënten met de diagnose dementie. Dementie is een
diagnose op basis van klinische symptomen, waarvan geheugenverlies,
taalstoornissen en desoriëntatie de meest voorkomende symptomen zijn. Wanneer
ten minste twee van de vijf cognitieve domeinen in het brein zijn aangetast en
er interferentie is met activiteiten van het dagelijks leven (ADL), kan de
diagnose dementie worden gesteld.

Aangezien de symptomen echter geleidelijk over tijd toenemen, voldoen patiënten
in de vroege stadia van de ziekte van Alzheimer vaak niet aan de criteria voor
dementie. In plaats daarvan wordt *mild cognitieve stoornis* (MCI) vastgesteld.
In deze gevallen kunnen aanvullende testen nodig zijn, waarbij gezocht wordt
naar een biomarker om het vermoeden van een onderliggende neurodegeneratieve
aandoening te bevestigen of te verwerpen. Dit is vooral nuttig wanneer de
diagnose ook niet-neurodegeneratieve oorzaken zoals stemmingsstoornissen omvat,
die een belangrijke nabootsing kunnen zijn in het vroege stadium van de ziekte
van Alzheimer. Naast beeldvormingsonderzoek en eiwitbiomarkers (voornamelijk
amyloïde-bèta- en tau-eiwit) kunnen elektrofysiologische testen zoals
elektro-encefalografie (EEG) en event-gerelateerde potentialen (ERP) worden
gebruikt om de achteruitgang van de hersenfunctie te kwantificeren.

Afwijkingen in de EEG kunnen in zeldzame gevallen ziekte specifiek zijn, maar
bestaan meestal uit algemene vertraging en verminderde reactiviteit op stimuli.
Eerdere studies hebben de waarde van de EEG vergeleken van patiënten met
verschillende soorten dementie en vermoedelijk de ziekte van Alzheimer met een
gezonde controlegroep, met een matige diagnostische nauwkeurigheid. De
EEG-waarde voor het onderscheiden van neurodegeneratieve ziekten en
stemmingsstoornissen bij patiënten met MCI is echter nog niet onderzocht.

Het Trial@Home-platform ontwikkeld door Centre for Human Drug Research (CHDR)
maakt het mogelijk om via verschillende apparaten continu gegevens van
patiënten te verzamelen. Een veelgebruikt apparaat is de Withings Steel HR
smartwatch, die de fysieke activiteit bewaakt door de hartslag, het aantal
stappen, de slaapduur en de slaaptoestand te meten. Een ander apparaat dat
nuttig is bij het verzamelen van gegevens is de Withings Sleep, die het
slaappatroon en de REM-toestand verder analyseert. Bovendien maakt dit
monitoring op afstand mogelijk via een Android-applicatie, de MORE-app, om
onopvallend gegevens van smartphonesensoren te verzamelen. De app maakt het
verzamelen van gegevens mogelijk van meerdere telefoonsensoren (bijvoorbeeld
locatiegegevens) en logboeken van telefoongebruik (bijvoorbeeld app-gebruik en
telefoongespreklogboeken). Het Trial@Home-platform omvat ook een elektronische
patiëntgerapporteerde uitkomst (ePRO)-module, de ePRO-app, die gegevens
rechtstreeks in de brondatabase vastlegt. Gegevens worden opgeslagen op een
beveiligde server in een gestructureerd gegevensschema dat duidelijke
gegevensbeheerprocessen garandeert, wat een voorwaarde vormt voor uitgebreide
gegevensanalyse.

Primaire doelen:
- Om de verschillen in de EEG-frequentiespectrumanalyse in rusttoestand te
beoordelen tussen patiënten met neurodegeneratieve en patiënten met
niet-neurologische oorzaken van MCI.
* Vermogen in microvolt in het kwadraat van EEG in rustfase voor verschillende
frequenties:
* Delta (1,5 - 6,04 Hz)
* Theta (6,0 - 8,5 Hz)
* Alfa (8,5 - 12,5 Hz)
* Bèta (12,5 - 30,0 Hz)
* Gamma (30,0 - 40,0 Hz)
* Hoog-Gamma (30,0 - 90,0 Hz)

Secundaire doelstellingen:
- Het beoordelen van de verschillen in gebeurtenisgerelateerde mogelijkheden
tussen patiënten met neurodegeneratieve patiënten met niet-neurologische
oorzaken van MCI.
* Passieve auditieve excentrieke:
o MMN-amplitudes [µV] en latenties [ms] voor elke afwijking
* Actieve auditieve excentrieke:
o Reactietijd [ms] en P300-amplitude [µV] en latentie [ms] bij Pz
* Auditieve steady-state-respons:
o Inter-trial fasecoherentie [a.u.] en opgewekt vermogen [µV2] tussen 35 - 45
Hz en 200 en 500 ms.
* Auditieve sensorische poorten:
o Amplitudes en latenties van P50-, N100- en P200-pieken voor beide tonen.
o Verschilamplitudes van beide tonen van de P50, N100 en P200

Verkennende doelstellingen:
- Verschillen in een samenstelling van parameters geregistreerd door Trial@Home
wearables tussen patiënten met neurodegeneratieve en patiënten met
niet-neurologische oorzaken van MCI
- Bruikbaarheid van het draagbare Trial@Home-apparaat voor patiënten met MCI

• Vitale functies (hartslag)
• Activiteit (aantal stappen, slaapduur)
• Geolocatie (GPS)
• Spraakopname (CHDR MORE-app)
• Telefoongebruik
• Slaapmat:
o Slaapduur
o Begin van de slaap
o Tijd om wakker te worden
o Slaapcycli (diepe, lichte, REM-fasen
o Snurkduur (minuten)
• Speciale bruikbaarheidsvragenlijst

Dit is een cross-sectioneel biomarkeronderzoek in één centrum om de verschillen
van klinische neurofysiologische tests (EEG en ERP) tussen neurodegeneratieve
en niet-neurologische oorzaken bij patiënten met MCI te onderzoeken.
De totale duur van het onderzoek voor elk onderwerp bedraagt maximaal 50 dagen,
als volgt verdeeld:
* Keuring: Tot 21 dagen vóór bezoekdag 1;
* Studiebeoordelingen: dag 1 t/m 28
* Vervolgbezoek: dag 29.

De proefpersonen zullen de onderzoekslocatie bezoeken tijdens de keuring, op
dag 1 en tijdens het vervolgbezoek op ongeveer dag 29

Dit is een niet-interventionele biomarker studie. Er worden geen
onderzoeksgeneesmiddelen toegediend. Er is een minimaal risco bij het uitvoeren
van een EEG. Een elektrodekapje wordt op het hoofd van de proefpersoon
bevestigd met een speciale gel. Bij het bevestigen van de kap wordt er licht
over de hoofdhuis gewreven; dit kan de huid irriteren en roodheid of jeuk
veroorzaken.

Gezien de aard van de methoden voor gegevensverzameling via smartphones die in
dit onderzoek worden gebruikt, vormen privacykwesties een potentieel probleem.
Om onaanvaardbare inbreuken op de privacy te voorkomen, hebben we de
onderzoeksbeoordelingen zo min mogelijk invasief ontwikkeld. Alle proefpersonen
worden uitgebreid geïnformeerd over het volgende:

• Gegevens verzameld via de Withings-onderzoeksapparatuur zullen
gepseudonimiseerd worden opgeslagen en Withings en CHDR zullen medebeheerders
van de gegevens zijn. Naast de gegevens die via de Withings-studieapparatuur
worden verzameld, worden alleen lengte, gewicht, leeftijd en een gecodeerd
proefpersoonnummer op de Withings-servers opgeslagen. De sleutel voor dit
gecodeerde subjectnummer wordt alleen bij CHDR opgeslagen. De Withings®-servers
zijn gestationeerd in Ierland en zijn veilig en voldoen aan de Algemene
Verordening Gegevensbescherming (AVG). De respectieve verantwoordelijkheden van
CHDR en Withings met betrekking tot gegevensbescherming zijn vastgelegd in een
overeenkomst voor het delen van gegevens.

• Gegevens verzameld via de CHDR MORE-app worden opgeslagen op de CHDR
Microsoft Azure Cloud. Er wordt geen persoonlijk identificeerbare informatie
opgeslagen op de CHDR MORE-app of de CHDR MORE Cloud. CHDR is de beheerder van
de gegevens. De CHDR MORE Cloud is ontwikkeld met een Privacy by Design-aanpak
en is gekwalificeerd met behulp van de standaard validatieprocedures van CHDR.
Ten slotte worden de toegangsrechten tot de gegevens afgehandeld door de
Standard Operating Procedures (SOP) van CHDR.
Tijdens het laatste onderzoeksbezoek krijgen patiënten de opdracht om alle
onderzoeksgerelateerde applicaties van de smartphone te verwijderen, waarna
verdere gegevensverzameling niet meer mogelijk is.

Alle apparaten zijn CE-gemarkeerd voor het beoogde doel en instructies voor
goed onderhoud van het apparaat zullen aan de proefpersonen worden gegeven om
eventuele risico's te minimaliseren. Het is mogelijk dat proefpersonen ongemak
ervaren terwijl ze de smartwatch continu dragen. Hoewel we geen ongemak van
ernstige aard verwachten, zullen proefpersonen worden geïnformeerd over
verschillende mogelijkheden om het ongemak te beperken terwijl ze hun deelname
aan het onderzoek voortzetten (bijvoorbeeld door tweemaal per dag het horloge
gedurende 30 minuten af te zetten tijdens maaltijden/douches of bij het
wisselen van armen).