Deze studie is een first-in-human, fase Ia/Ib, open-label, multicenter, dosis-escalatieonderzoek om veiligheid, verdraagbaarheid, farmacokinetiek, farmacodynamiek, immunogeniciteit en voorlopige antitumoractiviteit van RO7502175 als een enkelvoudig…
ID
Bron
Verkorte titel
Aandoening
- Overige aandoening
- Metastasen
Synoniemen aandoening
Aandoening
Locally Advanced or Metastatic Solid Tumors
Betreft onderzoek met
Ondersteuning
Onderzoeksproduct en/of interventie
Uitkomstmaten
Primaire uitkomstmaten
Veiligheidsdoelstelling:
Het veiligheidsdoel van deze studie is om de veiligheid van RO7502175 te
evalueren wanneer het als monotherapie (fase Ia) of in
combinatie met atezolizumab (fase Ib) wordt toegediend, inclusief
karakterisering van dosisbeperkende toxiciteiten (DLT's), op basis
van de volgende eindpunten:
• Incidentie en aard van DLT's
• Incidentie en ernst van bijwerkingen, waarbij de ernst is bepaald volgens de
National Cancer Institute Common Terminology
Criteria for Adverse Events, versie 5.0
• Verandering van baseline in gerichte vitale functies
• Verandering ten opzichte van baseline in gerichte klinische
laboratoriumtestresultaten
• Verandering van baseline in ECG-parameters
Secundaire uitkomstmaten
Farmacokinetische doelstellingen:
De farmacokinetische (PK) doelstelling van deze studie is het karakteriseren
van het RO7502175 PK-profiel bij toediening als monotherapie (Fase Ia) of in
combinatie met atezolizumab (Fase Ib) op basis van het volgende eindpunt:
• Serumconcentratie van RO7502175 op gespecificeerde tijdstippen
Activiteitsdoelstellingen:
De activiteitsdoelstelling van deze studie is om een voorlopige beoordeling te
maken van de activiteit van RO7502175 bij toediening
als monotherapie (Fase Ia) of in combinatie met atezolizumab (Fase Ib) op basis
van de volgende eindpunten:
• Objectief responspercentage (ORR), gedefinieerd als het percentage patiënten
met een volledige respons (CR) of gedeeltelijke respons (PR) bij twee
opeenvolgende gelegenheden met een tussenpoos van >= 4 weken, zoals bepaald door
de onderzoeker volgens RECIST v1.1
• Duur van de respons (DOR), gedefinieerd als de tijd vanaf het eerste optreden
van een gedocumenteerde objectieve respons op ziekteprogressie of overlijden
door welke oorzaak dan ook (wat zich het eerst voordoet), zoals bepaald door de
onderzoeker volgens RECIST v1.1
• Progressievrije overleving (PFS) na inschrijving, gedefinieerd als de tijd
vanaf inschrijving tot het eerste optreden van
ziekteprogressie of overlijden door welke oorzaak dan ook (wat zich het eerst
voordoet), zoals bepaald door de onderzoeker volgens RECIST v1.1
Immunogeniciteitsdoelstellingen:
Het doel van de immunogeniciteit van dit onderzoek is om de immuunrespons op
RO7502175 te evalueren wanneer het als monotherapie (fase Ia) of in combinatie
met atezolizumab (fase Ib) wordt toegediend op basis van de volgende eindpunten:
• Prevalentie van ADA's tot RO7502175 bij baseline (prevalentie bij baseline)
en incidentie van ADA's tot RO7502175 na aanvang van de onderzoeksbehandeling
(incidentie na baseline)
Biomarker doelstelling:
Het verkennende doel van de biomarker voor deze studie is het identificeren
en/of evalueren van biomarkers die voorspellend zijn voor de respons op
RO7502175 wanneer toegediend als een enkelvoudig middel (Fase Ia) of in
combinatie met atezolizumab (Fase Ib) (d.w.z. voorspellende biomarkers). bewijs
van RO7502175-activiteit (d.w.z. PD-biomarkers), zijn geassocieerd met
progressie naar een ernstiger ziektetoestand (d.w.z. prognostische biomarkers),
zijn geassocieerd met verworven resistentie tegen RO7502175, zijn geassocieerd
met gevoeligheid voor het ontwikkelen van bijwerkingen of kunnen leiden tot
verbeterde bijwerkingen monitoring of onderzoek van gebeurtenissen, of kan de
kennis en het begrip van ziektebiologie en geneesmiddelveiligheid vergroten op
basis van het volgende eindpunt:
• Relatie tussen biomarkers in bloed en tumorweefsel en veiligheid, PK, PD,
activiteit, immunogeniciteit of andere biomarkereindpunten
Extra doelstelling:
Een extra doel van dit onderzoek is het identificeren van een aanbevolen fase
II-dosis voor RO7502175 op basis van het volgende eindpunt:
• Relatie tussen RO7502175-dosis en veiligheids-, PK-, PD-, activiteits- en
immunogeniciteitseindpunten
Achtergrond van het onderzoek
Huidige behandelingsopties voor solide tumormaligniteiten zijn chemotherapie,
bestraling, chirurgie, gerichte therapieën en immunotherapie. Eén vorm van
immunotherapie, bekend als checkpoint-inhibitie (CPI) -therapie, werkt door
remmende receptoren op T-cellen te blokkeren, daardoor zouden de
tumorspecifieke T-celreacties verbeteren, wat resulteert in
antitumoractiviteit. CPI's, zoals PD-(L)1-remmers, hebben klinische
werkzaamheid aangetoond en zijn goedgekeurd voor de behandeling van
verschillende vormen van kanker (Tecentriq; Keytruda; Opdivo). Niet alle
kankers reageren echter op CPI's en veel tumoren ontwikkelen zich na de eerste
behandeling, wat suggereert dat aanvullende immunosuppressieve factoren, zoals
regulerende T-cellen (Treg-cellen), aanwezig kunnen zijn die antitumorreacties
remmen.
RO7502175 is een gedefucosyleerd gehumaniseerd IgG1-antilichaam dat zich bindt
aan menselijke C-C Motive Chemokine Receptor 8 (CCR8). RO7502175 bindt aan de
N-terminus van CCR8 en blokkeert de binding van CCR8 aan zijn natuurlijke
ligand niet. CCR8 is een chemokinereceptor die tot expressie wordt gebracht op
Treg-cellen. Treg-cellen zijn een subset van CD4+ T-cellen die
immunosuppressief zijn en een sleutelrol spelen bij het voorkomen van
auto-immuniteit. RO7502175 is ontworpen om bij voorkeur CCR8+ Treg-cellen in de
micro-omgeving van de tumor te elimineren door antilichaamafhankelijke
celgemedieerde cytotoxiciteit (ADCC)-gemedieerde depletie, waardoor de
onderdrukking van CD8+ effector T-cellen wordt omgekeerd. RO7502175 is
ontworpen om intratumorale Treg-cellen te depleteren, zodat de immuunrespons
tegen kankercellen wordt versterkt zonder
autoimmuniteit op te roepen.
Atezolizumab is een gehumaniseerd IgG1 monoklonaal antilichaam dat zich richt
op PD-L1 en de interactie tussen PD-L1 en zijn receptoren remt. Dit zijn PD-1
en B7-1 (ook bekend als CD80), die beide functioneren als remmende receptoren
die tot expressie worden gebracht op T-cellen. Er is aangetoond dat
atezolizumab PD-L1 binding blokkeert, waardoor de tumorspecifieke
T-celresponsen verbeteren, wat resulteert in een verbeterde
antitumoractiviteit. Atezolizumab heeft een minimale binding aan Fc-receptoren,
waardoor de detecteerbare Fc-effectorfunctie en de bijbehorende
antilichaamgemedieerde klaring van geactiveerde CD8+-effector-T-cellen wordt
geëlimineerd. Atezolizumab is door sommige gezondheidsautoriteiten goedgekeurd
voor de behandeling van urotheelcarcinoom (UC), NSCLC, kleincellige longkanker,
triple-negatieve borstkanker (TNBC), hepatocellulair carcinoom (HCC) en
melanoom.
Er zijn combinatietherapieën nodig die resistentie tegen
anti-PD-L1/PD-1-therapieën aanpakken. Aangenomen wordt dat Treg-cellen
bijdragen aan de weerstand van tumoren tegen kankerimmunotherapie, en
selectieve depletie van Treg-cellen kan mogelijk een mechanisme bieden om deze
resistentie te overwinnen. Door de targeting van CCR8 is RO7502175 ontworpen om
specifiek intratumorale Treg-cellen te vernietigen, met als doel de
immuunrespons van de gastheer tegen kankercellen te versterken zonder
significante auto-immuniteit op te roepen.
Meer informatie is te vinden in paragraaf 1 van het onderzoeksprotocol.
Doel van het onderzoek
Deze studie is een first-in-human, fase Ia/Ib, open-label, multicenter,
dosis-escalatieonderzoek om veiligheid, verdraagbaarheid, farmacokinetiek,
farmacodynamiek, immunogeniciteit en voorlopige antitumoractiviteit van
RO7502175 als een enkelvoudig middel (Fase Ia) of in combinatie met het
anti-PD-L1-antilichaam, atezolizumab (Fase Ib), en om een aanbevolen fase
2-dosis voor RO7502175 te identificeren in patiënten met lokaal gevorderde of
gemetastaseerde solide tumoren.
Onderzoeksopzet
wel het fase Ia- als het Ib-gedeelte van het onderzoek bestaat uit een
screeningperiode, een behandelingsperiode, een follow-upperiode en een
follow-up op overleving. In elke fase worden patiënten in twee fasen opgenomen:
een dosis-escalatiefase en een
expansiefase.
In de escalatiefasen wordt de maximaal getolereerde dosis (MTD) of maximaal
toegediende dosis (MAD) van R07502175 als monotherapie (fase Ia) of in
combinatie met atezolizumab (fase Ib) bepaald. In de expansiefasen zullen
patiënten worden behandeld met of onder de maximaal getolereerde dosis (MTD) of
maximaal toegediende dosis (MAD) van R07502175 als monotherapie (fase Ia) of in
combinatie met atezolizumab (fase Ib).
Patiënten in het fase Ia-gedeelte van het onderzoek mogen overstappen naar het
fase Ib-gedeelte en worden behandeld met RO7502175 in combinatie met
atezolizumab, op voorwaarde dat ze voldoen aan de criteria voor cross-over.
Onderzoeksproduct en/of interventie
De onderzoeksgeneesmiddelen voor deze studie zijn RO7502175 (fase Ia en Ib) en atezolizumab (alleen fase Ib). RO7502175 zal worden toegediend op dag 1 van elke cyclus van 21 dagen door middel van IV-infusie in de fase Ia- en fase Ib-gedeelten van deze studie. De startdosering van RO7502175 is 2 mg. Atezolizumab (Fase Ib) zal worden toegediend via een intraveneus infuus in een vaste dosis van 1200 mg op dag 1 van elke cyclus van 21 dagen in combinatie met RO7502175. Atezolizumab wordt toegediend na RO7502175 en de daaropvolgende observatieperiode.
Inschatting van belasting en risico
Omdat dit een eerste studie bij mensen is van RO7502175, zijn de klinische
voordelen en risico's onbekend. De beschikbare niet klinische gegevens die de
antitumoreffecten van antiCCR8 als enkelvoudig middel en de synergetische
antitumoreffecten in combinatie met antiPD-L1 aantonen, bieden echter een
sterke reden voor het evalueren van RO7502175 bij kankerpatiënten.
Algemene risico*s
• Infusion-Related Reactions (IRR) gericht tegen ingebrachte recombinant
antistoffen. Van RO7502175 wordt verwacht dat er weinig kans is op cytokine
release syndroom. Deze antistof bindt aan CCR8 buiten de ligand binding site
(remt de functie van CCR8 niet)
• Immunogeniciteit - er kunnen zich ADAs (anti-drug antibodies) ontwikkelen die
de veiligheid van het middel kunnen beïnvloeden door allergisch reactie en
immune complex-gemedieerde ziekte.
• Immune-mediated adverse events (irAEs) kunnen betrekking hebben op vrijwel
alle orgaansystemen
Risico*s gerelateerd aan behandeling met atezolizumab zijn grotendeels reeds
bekend. Dit betreft onder andere: huiduitslag, griepachtige verschijnselen,
endocrinopathieën, hepatitis, transaminitis, pneumonitis, colitis, en
myasthenia gravis.
Risico*s gerelateerd aan behandeling met RO7502175 zijn nog grotendeels
onbekend, laat staan die welke in combinatie behandeling met atezolizumab
zouden kunnen optreden.
Tregs spelen een cruciale rol in immuun-homeostase en homeostase van de huid.
Een groot deel van de Tregs bevindt zich in de
huid, waar ze betrokken zijn haarfollikelgeneratie, wondgenezing, en
immuuntolerantie voor commensale microben. Daarom wordt verwacht dat depletie
van Tregs met RO7502175 een verstoring van de homeostase van de huid kan
veroorzaken met gevolgen voor haarontwikkeling, wondgenezing, en tolerantie
voor het commensale huidmicrobioom.
Dermatologische toxiciteit en huiduitslag zijn geïdentificeerde risico's voor
andere partiële Treg-depletiemiddelen, waaronder anti-CCR4 (mogamulizumab) en
anti-CD25 (RO7296682). Huidtoxiciteit werd echter niet waargenomen in
toxiciteitsonderzoek bij cynomolgus-apen
Risico op milde neutropenie en trombocytopenie
Publiek
Grenzacherstrasse 124
Basel CH-4070
CH
Wetenschappelijk
Grenzacherstrasse 124
Basel CH-4070
CH
Landen waar het onderzoek wordt uitgevoerd
Leeftijd
Belangrijkste voorwaarden om deel te mogen nemen (Inclusiecriteria)
Leeftijd >= 18 jaar
- Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus van 0 of 1
- Levensverwachting >= 12 weken
- Adequate hematologische en eindorgaanfunctie
- Histologisch bevestigde lokaal gevorderde, recidiverende of gemetastaseerde
ongeneeslijke maligniteit van solide tumoren
- Beschikbaarheid van representatieve tumorspecimens
- Meetbare ziekte per responsbeoordelingscriteria in solide tumoren versie 1.1
(RECIST v1.1)
- Voor vrouwen in de vruchtbare leeftijd: akkoord om zich te onthouden (af te
zien van heteroseksuele geslachtsgemeenschap) of anticonceptie te gebruiken, en
akkoord om af te zien van het doneren van eicellen
- Voor mannen: akkoord om zich te onthouden (afzien van heteroseksuele
geslachtsgemeenschap) of anticonceptie te gebruiken, en akkoord om af te zien
van het doneren van sperma
Belangrijkste redenen om niet deel te kunnen nemen (Exclusiecriteria)
- Zwanger of borstvoeding, of van plan zwanger te worden tijdens de studie of
binnen 5 maanden na de laatste dosis van de studiebehandeling
- Symptomatische, onbehandelde of actief voortschrijdende metastasen van het
centrale zenuwstelsel (CZS)
- Geschiedenis van leptomeningeale ziekte
- Significante cardiovasculaire ziekte binnen 3 maanden voorafgaand aan de
start van de onderzoeksbehandeling
- Geschiedenis van maligniteit anders dan ziekte in studie binnen 3 jaar
voorafgaand aan screening
- Alle immuungemedieerde bijwerkingen die verband houden met eerdere
immunotherapie van kanker die niet volledig zijn verdwenen tot baseline
- Actief of voorgeschiedenis van auto-immuunziekte of immuundeficiëntie
- Actieve tuberculose, hepatitis B of acute of chronische actieve EBV-infectie
- Positieve test op infectie met het humaan immunodeficiëntievirus (HIV)
- Positieve hepatitis C-virus (HCV) antilichaamtest
- Bekende infectie met ernstig acuut respiratoir syndroom coronavirus 2
(SARS-CoV-2)
- Grote chirurgische ingreep of significant traumatisch letsel binnen 28 dagen
voorafgaand aan de eerste infusie van het onderzoeksgeneesmiddel
- Voorafgaande allogene stamcel- of orgaantransplantatie
Opzet
Deelname
In onderzoek gebruikte producten en hulpmiddelen
Opgevolgd door onderstaande (mogelijk meer actuele) registratie
Geen registraties gevonden.
Andere (mogelijk minder actuele) registraties in dit register
Geen registraties gevonden.
In overige registers
| Register | ID |
|---|---|
| ClinicalTrials.gov | NCT05581004 |
| CCMO | NL86320.042.24 |