Een prestatie-evaluatieonderzoek voor het testen van DNA dat is geëxtraheerd uit biopsiemonsters van tumorweefsel of plasma, met behulp van de therascreen® EGFR Plus RGQ PCR-kit, van proefpersonen met niet-kleincellige longkanker, die worden gescreend voor opname in de klinische studie van Taiho Oncology, Inc. (Protocol nr. 10073010).

Ongeveer 10%-15% van de blanke patiënten met niet-kleincellige longkanker
(NSCLC) en tot 50% van de Oost-Aziatische patiënten met NSCLC hebben tumoren
die een epidermale groeifactorreceptor (EGFR) activerende mutaties herbergen
(d.w.z. L858R of exon 19 deletiemutaties). De huidige zorgstandaard voor deze
patiënten met lokaal gevorderde of gemetastaseerde NSCLC is behandeling met een
EGFR-tyrosinekinaseremmer (TKI). Verschillende klinische fase 3-onderzoeken
hebben de rol van eerste generatie (gefitinib en erlotinib) en tweede generatie
(afatinib en dacomitinib) EGFR TKI's als eerstelijnsbehandeling met
vergelijkbare mediane responspercentages van 70%-75% en progressievrije
overleving vastgesteld (PFS) variërend van 10-14 maanden, wat een significante
verbetering was in vergelijking met op platina gebaseerde chemotherapie. Het
meest voorkomende resistentiemechanisme tegen EGFR-TKI's van de eerste en
tweede generatie is de opkomst van T790M EGFR-kinasedomeinmutaties. Meer
recentelijk vertoonde de derde generatie EGFR TKI osimertinib actief tegen
T790M EGFRmt superieure werkzaamheid in vergelijking met erlotinib, met
verbeterde PFS (18,9 versus 10,2 maanden) en totale overleving (OS) (38,6
versus 31,8 maanden).

Ondanks dat EGFR-TKI's van de derde generatie zeer effectief zijn bij
geavanceerde EGFRmt-NSCLC, treedt onvermijdelijk resistentie tegen EGFR-TKI's
op, wat leidt tot ziekteprogressie. De huidige behandelingsopties voor EGFRmt
NSCLC-patiënten die progressie maken op behandeling met EGFR TKI's van de derde
generatie zijn beperkt. Chemotherapie met pemetrexed alleen of in combinatie
met cisplatine wordt momenteel als standaardbehandeling beschouwd. Het
gerapporteerde klinische resultaat is echter slecht met ongeveer 25% ORR en
mediane PFS van ongeveer 3 maanden na osimertinib. Een van de meest voorkomende
resistentiemechanismen tegen EGFR-TKI's van de derde generatie is een verworven
C797S EGFR-mutatie die wordt waargenomen bij 10%-25% van de NSCLC-patiënten die
progressie vertonen op osimertinib.

Studie 10073010 is een eerste fase 1/2-studie bij mensen, uitgevoerd door Taiho
Oncology Inc, die is ontworpen om de RP2D en werkzaamheid van TAS3351 te
bepalen bij patiënten met lokaal gevorderde of gemetastaseerde
niet-kleincellige longkanker (NSCLC) die een verworven C797S EGFR-mutatie.

TAS3351 is een nieuwe EGFR TKI van de vierde generatie die is ontworpen om
drievoudig gemuteerde EGFR krachtig te remmen bij NSCLC-patiënten. Naast zijn
activiteit tegen EGFR-sensibiliserende mutaties (bijv. L858R- of exon
19-deletiemutaties) en de verworven T790M-resistentie EGFRmt, remt TAS3351 ook
C797S EGFRmt waargenomen bij patiënten die progressie maken op derde generatie
EGFR TKI's, terwijl EGFR wild-type wordt gespaard. In niet-klinische
onderzoeken toonde TAS3351 in vitro en in vivo dosisafhankelijke activiteit aan
in NSCLC-modellen met gelijktijdig optreden van sensibiliserende EGFRmt en
T790M/C797S EGFRmt (gegevens beschikbaar). Bovendien is aangetoond dat TAS3351
hersenpenetrerend is in niet-klinische modellen. Ongeveer 25%-40% van de
patiënten met NSCLC ontwikkelt hersenmetastasen en vanwege de beperkte
behandelmogelijkheden blijft de prognose van patiënten met hersenmetastasen
slecht. TAS3351 zou dus ook een nieuwe behandelingsoptie kunnen bieden voor
patiënten met EGFR-gedereguleerde NSCLC die hersenmetastasen hebben.
Op basis van deze resultaten wordt verwacht dat TAS3351 antitumoractiviteit zal
hebben bij NSCLC-patiënten met tumoren die een verworven C797S EGFRmt
herbergen, een populatie met een onvervulde medische behoefte.

Mutaties in het EGFR-oncogen worden aangetroffen bij menselijke kankers. De
aanwezigheid van deze mutaties correleert met de respons op bepaalde therapieën
met tyrosinekinaseremmers bij patiënten met niet-kleincellige longkanker.
Dergelijke mutaties in het EGFR-oncogen zijn aanwezig in de algemene populatie
van patiënten met NSCLC met een frequentie van ongeveer 10% bij patiënten uit
de VS, Europa of Australië en tot 30% bij patiënten uit Japan en Taiwan.

De therascreen EGFR Plus RGQ PCR-kit is een real-time PCR-test
(polymerasekettingreactie) voor de detectie van 42 mutaties in het aan
EGFR-kanker gerelateerde gen met behulp van ARMS (Amplification Refractory
Mutation System) en PCR-klemtechnologieën voor kwalitatieve detectie en
identificatie van mutaties in het EGFR-gen; exons 18, 19, 20 en 21. Hoewel
zowel FFPE- als plasmamonsters kunnen worden gebruikt, genereert alleen plasma
een semi-kwantificering van deze mutaties. De kit maakt de semi-kwantificatie
mogelijk van G719X (X = A, S of C; exon 18), T790M (exon 20), C797Sa en C797Sb
(exon 20), S768I (exon 20), L858R (exon 21), en L861Q (exon 21) in DNA-monsters
geëxtraheerd uit menselijk plasma.

Voor Taiho's onderzoek (medicijnonderzoek):
Primaire doelen:
• Fase 1 dosisescalatie: Om de veiligheid te onderzoeken en de aanbevolen Fase
2 dosis (RP2D) en doseringsschema van TAS3351 te bepalen.
• Fase 1 dosisuitbreiding: om de werkzaamheid van TAS3351 te onderzoeken.
• Fase 2: Beoordelen van de werkzaamheid van TAS3351.


Voor het onderzoek van QIAGEN (apparaatonderzoek)
Het primaire doel is het aantonen van de effectiviteit van de EGFR Plus-test
bij het identificeren van de populatie met C797S EGFRmt voor het klinische
onderzoek, zoals gemeten aan de hand van de werkzaamheid van het apparaat en
het medicijn in combinatie. De werkzaamheid zal worden vastgesteld op basis van
het algehele responspercentage (ORR) zoals gedefinieerd in Taiho*s klinische
onderzoek 10073010.

Geneesmiddelenstudie

Studie 10073010 is een eerste fase 1/2-studie bij mensen, uitgevoerd door Taiho
Oncology Inc, die is ontworpen om de RP2D en werkzaamheid van TAS3351 te
bepalen bij patiënten met lokaal gevorderde of gemetastaseerde
niet-kleincellige longkanker (NSCLC) die een verworven C797S EGFR-mutatie.
Het onderzoek zal bestaan uit 3 delen:

• Deel A1: Fase 1 dosisescalatie

De fase 1 dosisescalatie is ontworpen om 6 dosisniveaus van TAS3351 van 50
tot 700 mg/dag te evalueren met behulp van een Bayesiaans Optimaal Interval
(BOIN) ontwerp. Het BOIN-ontwerp maakt gebruik van vooraf gespecificeerde
steekproefgroottes en isotone regressie om informatie over doses te bundelen,
wat resulteert in een efficiëntere statistische schatting van de MTD dan een
standaard 3+3-ontwerp.9 Het Bayesiaanse Optimal Interval (BOIN)-ontwerp heeft
een beoogde DLT-snelheid van 30 % en een acceptabel DLT-interval van 24%-36%.
De beslissing om de dosis van TAS3351 te escaleren of de-escaleren zal
gebaseerd zijn op de cumulatieve DLT-snelheid op het huidige dosisniveau en de
vooraf bepaalde DLT-snelheidsdrempel voor dosisescalatie/de-escalatiegrenzen
zoals gedefinieerd door het BOIN-model. TAS3351 zal eenmaal daags (QD) worden
toegediend in een cyclus van 21 dagen met een startdosis van 50 mg QD en
verhoogd op basis van verdraagbaarheid voor patiënten met een EGFR-mutatie, met
overweging van lagere verhogingen dan gepland als klinisch relevante toxiciteit
wordt waargenomen ( tussenliggende dosisniveaus). In het geval van
onaanvaardbare toxiciteiten op dosisniveau 1, kunnen lagere dosisniveaus worden
onderzocht (bijv. dosisniveau -1). Als PK-, farmacodynamische en/of
veiligheidsgegevens aangeven, kan een tweemaal daagse (BID) dosering van
TAS3351 worden onderzocht. Om het farmacokinetische profiel van TAS3351 op de
juiste manier te karakteriseren, zal er een farmacokinetische inleiding zijn
met een enkele toediening van TAS3351 gevolgd door farmacokinetische
bemonstering 3 dagen voorafgaand aan de start van de continue dagelijkse
dosering van TAS3351 voor patiënten die deelnamen aan de dosisescalatie Deel A1
alleen.

• Deel A2: Fase 1 Backfill-patiënten

Wanneer in Deel A1 is vastgesteld dat een dosisniveau veilig is en voorlopige
antitumoractiviteit is waargenomen, kunnen maximaal 10 extra patiënten worden
ingeschreven voor dat dosisniveau (voor een totaal van maximaal 20
aanvullingspatiënten). Een dosis wordt in deel A1 als veilig beschouwd als er
een acceptabele DLT-snelheid is in dat dosisniveau volgens het BOIN-ontwerp.
Antitumoractiviteit wordt gedefinieerd als bewijs van tumorkrimp bij ten minste
één van de patiënten bij dat dosisniveau.
Als er geen voorlopige antitumoractiviteit wordt waargenomen in deel A1, kan
het geheel van niet-klinische in vitro- en in vivo-gegevens, evenals klinische
farmacokinetische gegevens, worden gebruikt om de selectie van dosisniveau(s)
voor "aanvullende" patiënten te informeren. Dit omvat IC50-waarden van
verschillende in-vitrotesten en/of de totale blootstelling van TAS3351 en zijn
actieve metaboliet geassocieerd met tumorkrimp in preklinische
xenograft-muismodellen die moeten worden gebruikt als drempelwaarden voor
respectievelijk gerichte effectieve Cmin en/of AUC. De blootstelling in verband
met niet-klinische activiteit is een totale TAS3351 en TAS-05-14317 Cmin van
40,3 nM. Klinische PK-simulatie zal worden toegepast op
projectdoseringsregime(s) waarmee de beoogde drempel(s) kunnen worden bereikt.
De doses die in het A2-deel van het onderzoek worden onderzocht, zullen in
overleg tussen de onderzoekers en de sponsor worden gekozen op basis van de
bovenstaande veiligheids- en werkzaamheidscriteria, evenals een
beoordeling van de PK-gegevens. "Backfill"-patiënten die zijn ingeschreven,
moeten een tumor hebben die een C797S EGFRmt herbergt. De aanvullende
informatie van deze aanvullende patiëntencohorten zal de hoeveelheid
veiligheids- en voorlopige antitumoractiviteitsgegevens voor TAS3351 bij
potentiële actieve dosisniveaus verbreden om de selectie van de RP2D van
TAS3351 te informeren.

• Deel B: Fase 1 dosisuitbreiding

Het fase 1-dosisuitbreidingsgedeelte van de studie zal worden gestart nadat een
RP2D en een doseringsschema zijn geïdentificeerd in deel A. NSCLC-patiënten met
C797S EGFRmt zullen worden ingeschreven om de werkzaamheid te onderzoeken en de
veiligheid van TAS3351 op de RP2D in een grotere patiëntenpopulatie. Bovendien
kan een tweede dosisniveau van TAS3351 worden geëvalueerd in een extra cohort
van patiënten in deel B als veelbelovende antitumoractiviteit wordt waargenomen
bij een ander lager TAS3351-dosisniveau tijdens deel A. In dit geval worden
patiënten die deelnemen aan deel B gerandomiseerd op een 1:1 verhouding tussen
de twee behandelingsarmen om de optimale RP2D van TAS3351 te evalueren op basis
van een vergelijkende analyse waarbij rekening wordt gehouden met de totaliteit
van waargenomen werkzaamheids- en veiligheidsgegevens.

De resultaten van deel B zullen de RP2D van TAS3351 bevestigen en zullen naar
verwachting, in combinatie met de "Backfill"-patiënten uit deel A2, het proof
of concept opleveren voor de werkzaamheid van TAS3351 bij NSCLC-patiënten met
de C797S EGFRmt. Op basis van deze resultaten zal het fase 2 deel van deze
studie worden gestart.

Veiligheidsgegevens zullen worden samengevat aan het einde van Deel A en B, en
deze resultaten zullen worden voorgelegd aan alle EU-lidstaten met
onderzoekslocaties die aan dit onderzoek deelnemen. De
veiligheidssamenvattingen bevatten minimaal de gegevens over het bepalen van de
dosis, de dosis die is geselecteerd voor de volgende onderzoeksfase en alle
veiligheidsgegevens.

Daarnaast kunnen door een amendement verdere cohorten worden toegevoegd om de
activiteit van TAS3351 in verdere subgroep(en) van patiënten te onderzoeken op
basis van activiteit waargenomen in de dosisescalatie in deel A en/of opkomende
wetenschappelijke gegevens. Dit kan een extra cohort omvatten voor EGFRmt
NSCLC-patiënten met hersenmetastasen om de werkzaamheid van TAS3351 tegen
CZS-metastasen of tegen een ander type EGFRmt te onderzoeken, als veelbelovende
resultaten worden waargenomen tijdens deel A van deze studie.

• Deel C: Fase 2 D

Het fase 2-deel van de studie zal een open-label, eenarmige, fase 2-studie zijn
om de veiligheid en werkzaamheid van TAS3351 te beoordelen bij NSCLC-patiënten
in een gevorderd stadium met C797S EGFRmt die progressie vertoonden na een
eerdere behandeling met een andere EGFR-remmer. Patiënten krijgen TAS3351
volgens de RP2D en het doseringsschema bevestigd in Deel B en worden beoordeeld
op ORR op basis van RECIST v1.1 door Independent Central Review (ICR) als het
primaire eindpunt. Een belangrijk secundair eindpunt van dit deel van het
onderzoek is de duur van de respons (DoR) door ICR.

Apparaatstudie:

De therascreen EGFR Plus RGQ PCR-kit zal worden gebruikt om monsters in de
delen A2, B en C hierboven prospectief te testen om patiënten te selecteren die
geen lokale resultaten beschikbaar hebben voor verdere screening voor deelname
aan het klinische onderzoek TAS3351 en om de lokale resultaten voor patiënten
te bevestigen die deze lokale resultaten beschikbaar hebben. De test zal ook
worden gebruikt om monsters uit deel A1 hierboven achteraf te testen.

Alle patiënten zullen een screeningbezoek ondergaan om er zeker van te zijn dat
ze in aanmerking komen voor het onderzoek.
Fase 1:
Na het screeningsbezoek zal er een PK Lead-In-periode zijn voor patiënten in
deel A1 van het onderzoek, waarin zij een lichamelijk onderzoek zullen
ondergaan, vitale functies zullen afnemen, bloed zullen afnemen voor chemie,
hematologie en stollingstests, een urinemonster zullen afnemen en laat bloed
afnemen voor PK-analyse en maak ECG's.

Na deze periode verloopt het onderzoek in cycli van 21 dagen. Er zijn meer
bezoeken in cyclus 1 dan daaropvolgende cycli.

In cyclus 1 zijn er 3 bezoeken (cyclus 1 dag 1, dag 8 en dag 15). Bij al deze
bezoeken zullen de vitale functies van de patiënten worden afgenomen en zal
bloed worden afgenomen voor chemische en hematologische tests. Tijdens 2 van
deze bezoeken zullen de patiënten een lichamelijk onderzoek ondergaan, bloed
laten afnemen voor chemie en hematologie, een zwangerschapstest ondergaan (voor
WOCBP) en bloed laten afnemen voor PK-analyse en ECG's. Tijdens een van deze
bezoeken (dag 1) zullen patiënten ook bloed laten afnemen voor stolling, een
urinemonster geven en bloed laten afnemen voor het testen van cfDNA-biomarkers.

In cyclus 2 zijn er 2 bezoeken (cyclus 2 dag 1 en dag 8). Bij beide bezoeken
zullen de vitale functies van de patiënten worden afgenomen en zal er bloed
worden afgenomen voor scheikundig en hematologisch onderzoek. Op een van de
bezoeken (dag 1) zullen patiënten een lichamelijk onderzoek ondergaan, bloed
laten afnemen voor chemie, hematologie en stolling, zwangerschapstests
ondergaan (voor WOCBP), een urinemonster geven, ECG's laten maken, bloed laten
afnemen voor PK testen en bloed laten afnemen voor het testen van
cfDNA-biomarkers.

In cyclus 3 en daarna hoeven patiënten alleen op de eerste dag van elke cyclus
te komen (d.w.z. cyclus 3, dag 1). Bij dit bezoek zullen patiënten een
lichamelijk onderzoek ondergaan, hun vitale functies laten afnemen, bloed
afnemen voor chemie, hematologie en stolling, ze zullen een zwangerschapstest
ondergaan (voor WOCBP) en een urinemonster afnemen. Ze zullen ook een
PK-monster laten afnemen (alleen cyclus 3), ECG's laten uitvoeren, een ECHO- of
MUGA-scan laten uitvoeren en een bloedmonster afgeven voor het testen van
cfDNA-biomarkers.

Patiënten kunnen meer bezoeken krijgen, afhankelijk van hoe lang ze in het
onderzoek blijven.
Gedurende deze cycli is er een optioneel biopsiemonster dat patiënten op elk
moment kunnen indienen en patiënten zullen elke 6 weken na C1D1 een
radiologische tumorbeoordeling ondergaan (of na 12 maanden, dit wordt elke 9
weken).

Fase 2:
Na het screeningsbezoek beginnen patiënten met cyclus 1. In cyclus 1 zijn er 2
bezoeken (cyclus 1, dag 1 en dag 8). Bij beide bezoeken zullen de vitale
functies van de patiënten worden afgenomen en zal er bloed worden afgenomen
voor hematologie en chemie. Tijdens een van de bezoeken (dag 1) zullen
patiënten ook een lichamelijk onderzoek ondergaan, een urinemonster afgeven,
een zwangerschapstest (voor WOCBP), bloed afnemen voor hematologie, chemie en
stolling, evenals bloed afnemen voor PK-monsters, ECG's, en bloed afgenomen
voor het testen van cfDNA-biomarkers.

In cyclus 2 en daarna hoeven patiënten alleen op de eerste dag van elke cyclus
te komen (d.w.z. cyclus 2, dag 1). Bij dit bezoek zullen patiënten een
lichamelijk onderzoek ondergaan, hun vitale functies laten afnemen, bloed
afnemen voor chemie, hematologie en stolling, ze zullen een zwangerschapstest
ondergaan (voor WOCBP) en een urinemonster afnemen. Ze zullen ook een
PK-monster laten afnemen (alleen cyclus 2 en 3), ECG's laten maken en een
bloedmonster afgeven voor het testen van cfDNA-biomarkers.

Patiënten kunnen meer bezoeken krijgen, afhankelijk van hoe lang ze in het
onderzoek blijven.
Gedurende deze cycli is er een optioneel biopsiemonster dat patiënten op elk
moment kunnen indienen en patiënten zullen elke 6 weken na C1D1 een
radiologische tumorbeoordeling ondergaan (of na 12 maanden, dit wordt elke 9
weken).