Primair 1) Vaststellen of HTx een getraind immuniteitsfenotype van circulerende mono-cyten induceert in pediatrische en volwassen HTx-patiënten, en in vergelijking met gezonde controles.2) Onderzoeken of getrainde immuniteitsfenotypes in…
ID
Bron
Verkorte titel
Aandoening
- Falen van de hartfunctie
Synoniemen aandoening
Betreft onderzoek met
Ondersteuning
Onderzoeksproduct en/of interventie
Uitkomstmaten
Primaire uitkomstmaten
a) Getrainde immuniteit: Functionele tests van getrainde immuniteit worden
uitgevoerd met behulp van eerder vastgestelde protocollen. De niveaus van de
ontstekingsbevorderende cytokines IL1β, IL6 en TNF worden gemeten in
kweeksupernatanten na ex vivo stimulatie van volbloed met getrainde
immuniteitsstimuli zoals de TLR2- en TLR4-liganden Pam3CysK4 en
lipopolysaccharide (LPS), en NLRP3-inflammasoomactiverende
cholesterolkristallen. De cytokineniveaus zijn continue variabelen.
b) CAV-indeling: CAV gradering wordt uitgevoerd met behulp van
computertomografie (CT) coronaire angiogrammen, inclusief fractionele
flowreserve meting, volgens de richtlijnen van de International Society for
Heart and Lung Transplantation (ISHLT) en gevestigde lokale protocollen. CAV
graad is een ordinale variabele (graad 0-3).
Secundaire uitkomstmaten
a) Aangeboren en adaptieve immuuncelfenotypes (secundaire doelstellingen):
Uitgebreide fenotypering van circulerende immuuncellen zal worden uitgevoerd
met behulp van:
- Multi-color flow cytometrie van circulerende monocyten, dendritische cellen,
T-cellen en B-cellen (naïef versus effector en geheugen). Fenotypering zal de
expressie van activatiemarkers, ontstekingsfactoren en adhesieproteïnen die
relevant zijn voor de ontwikkeling van CAV omvatten, met behulp van eerder
vastgestelde protocollen. Frequenties van leukocytensubsets en expressieniveaus
van activeringsmerkers, ontstekingsfactoren en adhesieproteïnen zijn continu
variërend.
- Morfologische fenotypering van circulerende leukocyten, met behulp van
DeepCell-technologie. Morfologische parameters zijn continue variabelen.
b) Klinische determinanten van de ontwikkeling van CAV: Routinematige klinische
parameters met relevantie voor de ontwikkeling van CAV en de
studiedoelstellingen zullen worden opgenomen in de studiedatabase. Deze
parameters omvatten: leeftijd, geslacht, onderliggende hartaandoening,
HTx-datum, AB0-bloedgroep en antilichamen, HLA-antilichamen / mismatch,
episodes van heruitstoot, episodes van virale reactivatie en immuunstatus,
immunosupressie en cardiometabole determinanten (dyslipidemie, obesitas,
dysglykemie, hypertensie).
Achtergrond van het onderzoek
De overleving op lange termijn van harttransplantatie (HTx) bij kinderen en
volwassenen is vaak beperkt door cardiale allograft vasculopathie (CAV). CAV
wordt veroorzaakt door monocytaire en lymfocytaire ontsteking van de intimale
laag van de kransslagaders, wat resulteert in luminale vernauwing van de
kransslagaders en uiteindelijk in cardiale ischemie. CAV is een belangrijke
doodsoorzaak tien jaar na HTx en treft ongeveer 50% van adolescente en
volwassen HTx-patiënten, met iets lagere aantallen bij jongere kinderen. Hier
onderzoeken we of getrainde immuniteit van circulerende monocyten geassocieerd
is met de ontwikkeling van CAV. Getrainde immuniteit wordt weerspiegeld door
een hyperinflammatoir fenotype van de monocyten, veroorzaakt door herhaalde
inflammatoire stimulatie die leidt tot pro-inflammatoire epigenetische
veranderingen. Als getrainde immuniteit inderdaad geassocieerd is met de
ontwikkeling van CAV, zou remming van getrainde immuniteit nieuwe wegen kunnen
bieden om de ontwikkeling van CAV in de nabije toekomst te voorkomen.
Doel van het onderzoek
Primair 1) Vaststellen of HTx een getraind immuniteitsfenotype van circulerende
mono-cyten induceert in pediatrische en volwassen HTx-patiënten, en in
vergelijking met gezonde controles.
2) Onderzoeken of getrainde immuniteitsfenotypes in pediatrische en volwassen
HTx-patiënten geassocieerd zijn met de ontwikkeling van cardiale allograft
vasculopathie.
Secundair 1) De verschillen onderzoeken tussen kinderen en volwassenen in de
aangeboren en adaptieve immuunfenotypes na HTx. 2) Verkennen van aangeboren en
adaptieve immuunfenotypes geassocieerd met virale reactivaties, ontwikkeling
van CAV en afstoting van het transplantaat.
Onderzoeksopzet
Observationeel.
Inschatting van belasting en risico
Last: Bemonstering van volbloed. Bemonstering wordt waar mogelijk gecombineerd
met routinematige klinische bloedafname om de onderzoeksbelasting te
verminderen.
a) Voor pediatrische proefpersonen wordt het totale volume aangepast aan het
circulerende volume, in overeenstemming met internationale normen en
EU-richtlijn nr. 536/2014 (2017). Vuistregel bij zieke kinderen: bloedafname
voor onderzoek maximaal 3% van circulerend volume (2,5ml/kg) over een periode
van 4 weken, naast klinische / routinematige bloedafname.
b) Voor primaire doelstelling 1 zullen 50 patiënten bloedafname ondergaan op 4
tijdstippen, meestal meer dan 4 weken uit elkaar. Bloedafname voor onderzoek
maximaal 2,5ml/kg/timepunt voor kinderen (of 1,25ml/kg/timepunt indien minder
dan 4 weken vanaf vorige bloedafname), en 40ml/timepunt voor adolescenten en
volwassenen.
c) Voor primaire doelstelling 2 en de secundaire doelstellingen zullen
patiënten en controles eenmalig bloed afnemen. Bloedafname maximaal 2,5 ml/kg
voor kinderen en 40 ml voor adolescenten en volwassenen.
Risico's: toevoeging van extra buisjes aan routinematige bloedafname wordt als
een minimaal risico beschouwd. Voordelen: geen persoonlijke voordelen voor
deelnemers aan het onderzoek. Op groepsniveau kunnen de gegevens van deze
studie nieuwe wegen openen om de ontwikkeling van CAV in de toekomst te
voorkomen.
Publiek
Dr. Molewaterplein 40
Rotterdam 3015 GD
NL
Wetenschappelijk
Dr. Molewaterplein 40
Rotterdam 3015 GD
NL
Landen waar het onderzoek wordt uitgevoerd
Leeftijd
Belangrijkste voorwaarden om deel te mogen nemen (Inclusiecriteria)
Patiëntengroepen:
- Kinderen en volwassenen die HTx ondergaan (Primaire doelstelling 1) of
- Pediatrische en volwassen HTx-patiënten 5-10 jaar na HTx of >= 10 jaar na HTx
(Primaire doelstelling 2 en secundaire doelstellingen).
- Schriftelijke geïnformeerde toestemming.
Controlegroep:
- Gezonde adolescenten deelnemend aan de Whistler geboortecohortstudie.
- Schriftelijke geïnformeerde toestemming, inclusief overdracht van gegevens en
bloedmonsters aan het Trained immunity in heart transplantation studieteam van
het Erasmus MC.
Belangrijkste redenen om niet deel te kunnen nemen (Exclusiecriteria)
Acute infectie (koorts >38,5*C en/of klinische infectiesymptomen).
Opzet
Deelname
Opgevolgd door onderstaande (mogelijk meer actuele) registratie
Geen registraties gevonden.
Andere (mogelijk minder actuele) registraties in dit register
Geen registraties gevonden.
In overige registers
| Register | ID |
|---|---|
| CCMO | NL86533.078.24 |